Extrait

Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l’homme. Il touche le côlon et le rectum et il se développe lentement pendant 5 à 10 ans avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le cancer colorectal peut former des métastases, notamment dans le foie ou dans les poumons, s’il n’est pas détecté à temps. Les patients ayant un cancer colorectal avec une tumeur déficiente en dMMR sont beaucoup plus sensibles au traitement par une immunothérapie que les patients avec une tumeur MMR. Cependant, pour connaître la réponse des patients il est nécessaire d’évaluer la réponse immune selon les critères iRECIST et d’identifier et valider des biomarqueurs fiables du pronostic, pour pouvoir choisir le schéma d’immunothérapie optimal pour chaque patient. L’ipilimumab et le nivolumab sont des anticorps ciblant respectivement CTLA-4 et PD-1 susceptibles de réactiver le système immunitaire, qui pourraient avoir un effet synergique quand ils sont administrés simultanément. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’intérêt de l’utilisation de l’évaluation radiologique iRECIST pour l’évaluation du taux de contrôle de la maladie chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique dMMR et/ou MSI, traités avec l’association nivolumab et ipilimumab. Pendant la période d’induction, les patients recevront du nivolumab et de l’ipilimumab toutes les 3 semaines pendant 12 semaines en total. Les patients recevront ensuite un traitement de maintenance par du nivolumab seul toutes les 2 semaines jusqu’à la progression selon les critères iRECIST ou jusqu’à 12 mois, s’ils n’ont pas de progression. En cas de progression pendant la période de surveillance après les 12 mois de traitement, il sera possible de réintroduire le traitement avec du nivolumab. Les patients seront suivis toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines pendant 5 ans maximum.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 non randomisée et multicentrique. Pendant la période d’induction, les patients reçoivent du nivolumab en IV et de l’ipilimumab en IV toutes les 3 semaines pendant 12 semaines en total. Ensuite, les patients reçoivent un traitement de maintenance par nivolumab en monothérapie en IV toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie selon les critères iRECIST ou jusqu’à 12 mois s’ils n’ont pas de progression. En cas de progression pendant la période de surveillance après les 12 mois de traitement, il est possible de réintroduire le traitement avec du nivolumab. Les patients sont suivis toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines pendant 5 ans maximum.;

Objectif principal

Comparer le taux de contrôle de la maladie à 12 semaines selon les critères RECIST et iRECIST.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie sans progression selon les critères iRECIST et RECIST 1.1. Évaluer le taux de réponse objective selon les critères iRECIST et RECIST 1.1. Évaluer la survie globale et les événements indésirables graves selon le NCI CTCAE v 4.0. Déterminer le syndrome de Lynch ou le cancer sporadique par l’immunohistochimie des protéines MMR, en cas de perte d’expression de la protéine HMLH1, mutation de BRAF et statut de méthylation et/ou en cas de mutation somatique connue. Évaluer le statut de BRAF muté ou de type sauvage. Évaluer l’expression de PD-1 et PD-L1 par l’expression ≥ 1 % et 5 % par rapport à l’absence d’expression. Évaluer l’expression ou l’absence d’expression de CD3, CD8 et FOXP3. Rechercher l’expression des points de contrôle du système immun (PD-L1, PD-L2, PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, GAL9 et IDO) pouvant être prédictifs de la réponse au traitement dans les échantillons tumoraux en immunohistochimie.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome du colon et/ou du rectum histologiquement documenté.
• Résultat de l’expression de l’instabilité des microsatellites (par immunohistochimie et/ou PCR) : statut MMR et/ou MSI, perte de l’expression MLH1 ou MSH2 ou PMS2. Pour la PCR, la PCR pentaplex (BAT25, BAT26, NR21, NR24 et NR27) est recommandée. Les échantillons de tumeurs présentant une instabilité pour 0, 1 ou ≥ 2 marqueurs sont identifiés respectivement comme microsatellite stable, MSI-low et MSI-H. Seuls les patients présentant une instabilité pour ≥ 2 marqueurs (MSI-H) seront inclus dans l’étude.
• Progression pendant ou après le traitement ou toxicité ou contre-indication aux thérapies standards approuvées pour la maladie métastatique qui doit inclure au moins du fluoropyrimidine, de l’oxaliplatine et de l’irinotécan ou un traitement anti-EGFR si RAS et RAF sont de type sauvage ou un anti-VEGF.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1. Les patients avec des lésions qui ont précédemment été irradiées pourront être inclus si les lésions progressent clairement et qu’elles deviennent mesurables.
• Au moins une lésion mesurable ou évaluable d’après un scanner par tomographie assistée par ordinateur ou une imagerie par résonance magnétique dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Accord pour l’utilisation du matériel biologique issu de la tumeur ou de métastases lors d’une biopsie ou d’une chirurgie pour l’étude de l’expression de PD-L1 et d’autres biomarqueurs.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, phosphatase alcaline
• Fonction rénale : créatinine sérique
• Test de grossesse négatif dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et 5 mois après la fin du traitement de l’étude pour les femmes et 7 mois pour les hommes.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Autre maladie grave non maligne non contrôlée incluant les infections actives.
• Antécédent de maladies auto-immunes connues, y compris notamment une myasthénie grave, une myosite, une hépatite auto-immune, un lupus érythémateux systémique, une arthrite rhumatoïde, une maladie inflammatoire de l’intestin, une thrombose vasculaire associée au syndrome antiphospholipidique, une granulomatose de Wegener, un syndrome de Sjögren, un syndrome de Guillain-Barré, une sclérose en plaques, une vascularite ou glomérulonéphrite. Les patients ayant une hypothyroïdie d’origine auto-immune nécessitant seulement une hormonothérapie de remplacement ou un diabète de type 1 contrôlé par insuline pourront être éligibles.
• Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique (incluant une pneumonie), pneumopathie chimio-induite, pneumopathie organisée (ex. bronchopathie obstructive) ou pneumopathie active lors de l’imagerie de screening.
• Antécédent d’autre tumeur maligne ou concomitante sauf un carcinome in situ du col de l’utérus traité de façon adéquate, un cancer squameux ou basocellulaire de la peau ou un cancer en rémission complète depuis plus de 5 ans.
• Traitement antitumoral concomitant non planifié (ex. chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie).
• Traitement par tout autre médicament pour une étude clinique pris dans les 28 jours avant l’inclusion.
• Traitement antérieur par des agonistes de CD137, des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents de ciblage par voie.
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris notamment des interférons ou de l’interleukine-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la durée la plus courte, avant le début du traitement d’entretien.
• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d’autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris notamment des agents de prednisone, dexaméthasone, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et anti-TNF) dans les 2 semaines avant le début de traitement de maintenance ou l’exigence de prise d’immunosuppresseurs systémiques pendant le reste de l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénaliennes > 10 mg/jour d’équivalents de prednisone sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude ou prévu pendant la durée de l’étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Antécédent de greffe d’organe antérieure, y compris l’allogreffe de cellules souches.
• Contre-indication à l’injection de produit de contraste iodé pendant les scanners.
• Toxicité non résolue de grade > 1 selon NCI CTCAE v 4.03 attribuée à tous les traitements antérieurs.
• Patient incapable de réaliser toutes les visites programmées, de se conformer au calendrier de prise du traitement, aux prises de sang, aux biopsies et autres exigences du protocole.
• Infection connue par le VIH.
• Infection connue en cours par le VHB ou le VHC. Les patients ayant une infection par le VHB antérieure ou résolue sont éligibles. Les patients positifs pour l’anticorps contre le VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l’ARN du VHC.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.