Extrait

Le cancer est la première cause de maladie mortelle chez les enfants et les adolescents. Le neurofibrome plexiforme est une tumeur nerveuse bénigne des nerfs périphériques, développée le plus souvent dans la région céphalique en raison de sa riche innervation. Il est un signe caractéristique de la neurofibromatose de type 1. C’est une maladie de caractère isolée, avec une localisation sous-cutanée et pour laquelle la chirurgie est risqué au niveau de la fonction nerveuse. L’histiocytose à cellules de Langerhans est une prolifération de cellules dendritiques qui infiltrent les organes de manière localisée ou diffuse. Elle peut se manifester par des infiltrats pulmonaires, des lésions osseuses, des éruptions cutanées et un dysfonctionnement hépatique, des cellules sanguines et hormonale. La plupart de cas surviennent chez l’enfant et le traitement se fait généralement par une chimiothérapie ou un traitement local par chirurgie ou radiothérapie selon l’extension de la maladie. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité du tramétinib en monothérapie et du tramétinib en association à du dabrafénib chez des patients enfants et adolescents ayant un cancer ou un neurofibrome plexiforme. L’étude est divisée en 4 parties : Dans la partie A, les patients recevront du tramétinib une fois par jour à jeun selon un schéma d’escalade de dose. La dose de traitement est augmenté par groupe de patients jusqu’à déterminer la dose la mieux adaptée. Dans la partie B, les patients seront classés dans 4 cohortes selon leur maladie et recevront du tramétinib une fois par jour à jeun jusqu’à progression de la maladie. Dans la partie C, les patients recevront du tramétinib une fois par jour à jeun à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la partie A et du dabrafénib 2 fois par jour. Dans la partie D, les patients seront classés dans 2 cohortes et recevront du tramétinib une fois par jour à jeun et du dabrafénib deux fois par jour aux doses recommandées établies lors de la partie C. Les patients seront suivis pendant environ 5 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 / 2 non-randomisée et multicentrique. L’étude est divisée en 4 parties : - Partie A : les patients reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun en escalade de dose. - Partie B : les patients sont classés dans 4 cohortes selon leur maladie et reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun jusqu’à progression de la maladie. - Partie C : les patients reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la partie A et du dabrafénib PO deux fois par jour. - Partie D : les patients sont classés dans 2 cohortes et reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun et du dabrafénib PO 2 fois par jour aux doses recommandées établies à la partie C. Les patients sont suivis pendant environ 5 ans.;

Objectif principal

Évaluer la sécurité d’emploi du tramétinib par des événements indésirables, des changements à l’électrocardiogramme, des changements à l’échocardiogramme, des changements des valeurs de laboratoire et des changements des signes vitaux à 2 ans. Déterminer la dose de tramétinib qui permet d’atteindre le même plateau de concentration que la dose recommandée pour les adultes.;

Objectif secondaire

Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du tramétinib. Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du tramétinib selon les événements indésirables, les changements à l’électrocardiogramme, les changements des valeurs de laboratoire et les changements des signes vitaux jusqu’à 63 mois. Évaluer la réponse tumorale au tramétinib. Évaluer l’effet de l’âge et du poids sur la pharmacocinétique du tramétinib. Évaluer la pharmacocinétique du tramétinib et du dabrafénib quand ils sont administrés en association. Évaluer la palatabilité du tramétinib et /ou du dabrafénib chez des patients pédiatriques par des questionnaires de palatabilité. Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du tramétinib associé à du dabrafénib selon les événements indésirables, les changements à l’électrocardiogramme, les changements à l’échocardiogramme, les changements des valeurs de laboratoire et les changements des signes vitaux jusqu’à 63 mois. Évaluation des doses sûres et tolérables de dabrafénib associé au tramétinib pour un dosage quotidien chez des patients pédiatriques selon les événements indésirables, les changements à l’ECG, les changements à l’échocardiogramme, les changements des valeurs de laboratoire, les changements des signes vitaux, le plateau de concentration du tramétinib et l’aire sous la courbe au stade d’équilibre du dabrafénib. Évaluer la réponse tumorale au tramétinib en association au dabrafénib selon les critères RECIST et RANO.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 1 mois et ≤ 18 ans. Pour la partie A, âge ≥ 2 ans et ≤ 18 ans. Pour les parties C et D, âge ≥ 12 mois et ≤ 18 ans.
• Maladie récurrente ou réfractaire à tous les traitements standards potentiellement curatifs ou maladie en cours pour laquelle il n’y a pas un traitement curatif ou un traitement permettant de prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable.
• Cancer, neurofibromatose de type 1 avec un neurofibrome plexiforme ou histiocytose à cellules de Langerhans qui a rechuté après ou a eu un échec à un traitement curatif de première ligne ou pour lequel il n’y a pas d’autres options de traitement curatif disponibles.
• Pour la partie A, tumeurs solides y compris mais pas limité à un rhabdomyosarcome et d’autres sarcomes des tissus mous, une tumeur de la famille de sarcomes d’Ewing, un ostéosarcome, un neuroblastome, une tumeur de Wilm, des tumeurs hépatiques, des tumeurs de la ligne germinale, des tumeurs cérébrales primaires, un neurofibrome plexiforme associé à une neurofibromatose de type 1 et une histiocytose à cellules de Langerhans.
• Pour la partie A, maladie mesurable ou tumeurs évaluables. Les patients ayant un neuroblastome détectable seulement par un scanner à la méta-iodobenzylguanidine sont éligibles. Les patients ayant un neuroblastome détectable seulement par une aspiration de la moelle osseuse ou une biopsie ou par l’acide homovanillique élevé ne sont pas éligibles.
• Pour la partie B, tissu tumoral frais ou archivé disponible pour être envoyé à GSK ou à un laboratoire spécifique du site.
• Pour la cohorte B1, neuroblastome réfractaire ou récurrent.
• Pour la cohorte B2, gliome de bas grade récurrent ou non résécable avec une duplication en tandem de BRAF avec fusion.
• Pour la cohorte B3, neurofibromatose de type 1 associée à un neurofibrome plexiforme non résécable et médicalement significatif.
• Pour la cohorte B4 et la partie C : tumeurs ayant la mutation BRAF V600.
• Pour les parties C et D, maladie mesurable ou évaluable.
• Pour la partie D, gliome de bas grade ou histiocytose à cellules de Langerhans récurrents ou réfractaires ayant la mutation BRAF V600.
• Indice de Karnofsky / Lansky ≥ 50%.
• Fonction hématologique : pour la partie A, polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL. Pour les parties C et D, fonction hématologique adéquate.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ LNS, clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.
• Capacité d’avaler et de garder au niveau entérale le traitement administré.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et 4 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé et assentiment de l’enfant, selon l’âge du patient, pour les enfants mineurs consentement éclairé signé par les deux parents ou le tuteur légal..

Critère de non inclusion

• Patients ayant une neurofibromatose de type 1 sous traitement actif pour une tumeur de la voie optique.
• Pour la partie B, patients ayant une neurofibromatose de type 1 et seulement des lésions de neurofibrome plexiforme qui ne peuvent pas être évaluées par une analyse volumétrique.
• Les patients ayant des tumeurs solides qui ne sont pas des tumeurs primaires du système nerveux central, des neurofibromes plexiformes associés à des neurofibromatoses de type 1, des métastases leptoméningéales ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou une compression de la moelle épinière sont exclus. Les patients traités antérieurement pour ces conditions qui ont une maladie stable du système nerveux central pendant plus de 3 mois, qui sont asymptomatiques et qui ne nécessitent pas un traitement par des corticostéroïdes ou sont sous une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l’inclusion peuvent être inclus.
• Antécédent d’hépatite B ou C. Les patients ayant des évidences d’infection éliminée peuvent être inclus.
• Anomalie gastrointestinale cliniquement significative qui peut altérer l’absorption du traitement de l’étude telle qu’un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l’estomac ou de l’intestin.
• Antécédent d’anomalie cérébrovasculaire liée à une neurofibromatose de type 1 (tel qu’une moyamoya).
• Maladie hépatique ou biliaire active (sauf un syndrome de Gilbert, des calculs biliaires ou des métastases hépatiques).
• Antécédent de syndrome d’obstruction sinusoïdale hépatique (maladie veino-occlusive) dans les 3 derniers mois.
• Antécédent de thrombocytopénie induite par l’héparine.
• Antécédent de maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonite.
• Antécédent ou évidence actuelle d’occlusion veineuse rétinienne.
• Maladie gastrointestinale active ou autre condition qui peut interférer significativement avec l’absorption des médicaments.
• Antécédent de tumeur maligne y compris un cancer de la peau non mélanome réséqué.
• Hypertension artérielle non contrôlée par un traitement antihypertenseur.
• Antécédent ou évidence de risque cardiovasculaire, y compris un intervalle QT corrigé ≥ 480 msec, une fraction d’éjection ventriculaire gauche
• Traitement en cours pour une tumeur de la voie optique ou qui n’est pas conforme avec les critères d’inclusion pour un neurofibrome plexiforme ou une tumeur solide maligne.
• Toxicités de grade > 1 (NCI CTCAE v 4.0) liées à un traitement antérieur par une chimiothérapie, une immunothérapie ou une radiothérapie, sauf une alopécie.
• Traitement concomitant ou prévu d’être utilisé non autorisé à l’étude.
• Traitement concomitant pour un disfonctionnement systolique ventriculaire gauche.
• Pour les parties B, C et D : traitement antérieur avec du dabrafénib ou tout inhibiteur de BRAF, du tramétinib ou tout inhibiteur de MEK ou un inhibiteur d’ERK. Les patients traités antérieurement par du dabrafénib ou un autre inhibiteur de BRAF peuvent être inclus dans la cohorte B4. Les patients peuvent être inclus dans les cohortes C ou D s’ils ont eu un bénéfice après une monothérapie par du dabrafénib ou un inhibiteur de BRAF.
• Traitement concomitant avec un médicament expérimental dans les 30 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie aux médicaments reliés chimiquement au traitement de l’étude ou aux excipients qui peuvent contre-indiquer la participation à l’étude.
• Toute condition médicale préexistante sévère et/ou instable, trouble psychiatrique ou toute autre condition qui peut interférer avec la sécurité du patient, l’obtention du consentement éclairé ou la conformité aux contraintes du protocole.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr