Étude REGOMUNE : étude de phase 1-2 évaluant la sécurité et la tolérance du régorafénib en association avec de l’avélumab chez des patients ayant des tumeurs digestives.

Mise à jour : Il y a 4 ans
Référence : RECF3538

Extrait

Les cancers digestifs peuvent se développer sur tout le tube digestif (oesophage, estomac, intestin grêle, côlon-rectum, anus) ainsi que dans d’autres organes comme le foie, le pancréas et les voies biliaires. Avec plus de 42 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France, les cancers du côlon et du rectum sont de loin les plus fréquents parmi les cancers primitifs du tube digestif. Le régorafénib agit en bloquant l’action d’une protéine jouant un rôle dans la communication, le développement, la division et la croissance des cellules, produite en quantités anormalement élevées dans les cellules tumorales. L’avélumab agit en empêchant la liaison des cellules tumorales aux cellules immunitaires. Bloquer cette interaction aide le système à attaquer les tumeurs afin de ralentir ou d’arrêter la croissance tumorale. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance du régorafénib associé à de l’avélumab chez des patients ayant des tumeurs digestives. L’étude se déroulera en 2 étapes : Lors de la première étape, les patients recevront du régorafénib une fois par jour pendant 3 semaines associé à de l’avélumab toutes les 2 semaines à partir du début de la troisième semaine de la première cure. La dose du régorafénib sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième étape. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Lors de la deuxième étape, les patients seront répartis en 4 groupes en fonction de la pathologie (cancer colorectal, tumeurs stromales gastro-intestinales, carcinome de l’oesophage ou de l’estomac, cancer des voies biliaires ou carcinome hépatocellulaire). Tous les patients recevront du régorafénib une fois par jour pendant 3 semaines à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la première étape associé à de l’avélumab toutes les 2 semaines à partir du début de la troisième semaine de la première cure. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients participant à la première étape seront suivis pendant 28 jours minimum et 1 an maximum. Les patients participant à la deuxième étape seront suivis pendant 1 an.


Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 non randomisée et multicentrique. L’étude comprend 2 phases : Phase 1 : Tous les patients reçoivent du régorafénib PO une fois par jour pendant 3 semaines selon un schéma d’escalade de dose en association avec de l’avélumab en IV toutes les 2 semaines à partir de J15 de la première cure. Le traitement est répété toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Phase 2 : les patients sont répartis en 4 cohortes en fonction de la pathologie (cancer colorectal non MSI-High ou MMR-déficient, tumeurs stromales gastro-intestinales, carcinome de l’oesophage ou de l’estomac, cancer des voies biliaires ou carcinome hépatocellulaire). Tous les patients reçoivent du régorafénib PO une fois par jour pendant 3 semaines à la dose recommandée établie lors de la phase 1 en association avec de l’avélumab en IV toutes les 2 semaines à partir de J15 de la première cure. Le traitement est répété toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients participant à la phase 1 sont suivis pendant 28 jours minimum et 1 an maximum. Les patients participant à la phase 2 sont suivis pendant 1 an.;


Objectif principal

PHASE 1 : déterminer la dose recommandée pour la phase 2, la dose maximale tolérée, la tolérance et les toxicités limitant la dose du régorafénib en association avec l’avélumab. PHASE 2 : évaluer l’activité antitumorale selon les critères RECIST v1.1.;


Objectif secondaire

Évaluer l’activité antitumorale. Évaluer la pharmacodynamie et les mécanismes d’action du régorafénib en association avec de l’avélumab et les biomarqueurs prédictifs de l’activité et de l’efficacité à partir d’échantillons sanguins et tumoraux. Pour la phase 1 : déterminer les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib en association avec de l’avélumab. Pour la phase 2 : Évaluer la toxicité.


Critère d'inclusion

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Cancer colorectal non MSI-H ou MMR-déficient ou tumeurs stromales gastrointestinales ou carcinome de l’oesophage ou de l’estomac ou cancer des voies biliaires ou hépatocarcinome confirmé histologiquement.
  • Maladie localement avancée non opérable ou maladie métastatique.
  • Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 avec au moins une lésion de diamètre ≥ 10 mm.
  • Au moins 1 ligne de traitement antérieur systémique.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Espérance de vie > 3 mois.
  • Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
  • Fonction hépatique : phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases osseuses), transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques), bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, albumine ≥ 25 g/L.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
  • Fonction cardiaque : créatine phosphokinase ≤ 2,5 x LNS, pression artérielle systolique ≤ 140 mmHg, pression artérielle diastolique ≤ 90 mmHg.
  • Fonction de la coagulation : International Normalized Ratio (INR)
  • Fonction pancréatique : lipase ≤ 1,5 x LNS.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 8 semaines après la fin du traitement à l’étude.
  • Test de grossesse négatif dans les 72 heures avant le début du traitement à l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

  • Métastases progressives ou symptomatiques du système nerveux central ou leptoméningées.
  • Maladie auto-immune active qui pourrait s’aggraver avec l’utilisation d’un agent immune-suppresseur. Les patients ayant un diabète de type 1, un vitiligo, un psoriasis, une hypo- ou une hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur, sous traitement par hormones de substitution par corticostéroïdes à une dose ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent ou par voie cutanée, intra-nasale, intraoculaire ou par inhalation sont autorisés.
  • Immunodéficience.
  • Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique (incluant les pneumopathies), de pneumopathie médicamenteuse, de pneumopathie organisée, de pneumopathie active sur le scanner thoracique ou de maladie pulmonaire interstitielle en cours et symptomatique au moment de l’inclusion. Les patients ayant un antécédent de pneumopathie post-radique dans le champ d’irradiation sont autorisés.
  • Protéinurie persistante de grade ≥ 3 selon les critères NCI CTCAE v4.0 sur un échantillon urinaire aléatoire.
  • Antécédents connus ou actuels de diathèse hémorragique.
  • Hémorragie ou saignement de grade ≥ 3 selon les critères CTCAE dans les 4 semaines avant le début du traitement à l’étude.
  • Thrombose veineuse ou artérielle, évènements emboliques (par ex : accident vasculaire cérébral incluant une attaque ischémique transitoire, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) dans les 6 mois avant le début du traitement à l’étude. Les patients ayant eu une thrombose veineuse reliée à un cathéter, adéquatement traitée et survenue plus d’un mois avant le début du traitement à l’étude sont autorisés.
  • Infection active de grade > 2 selon les critères NCI CTCAE v4.0.
  • Fistule intra-abdominale suspectée ou connue.
  • Pathologie maligne antérieure ou concomitante, diagnostiquée ou traitée dans les 2 dernières années. Les patients ayant un carcinome in situ du col de l’utérus, un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau ou un carcinome in situ de la vessie sont autorisés
  • Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 2, angor instable symptomatique au repos ou angor débutant dans les 3 derniers mois.
  • Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du traitement à l’étude.
  • Arythmies cardiaques non contrôlées.
  • Chimiothérapie ou immunothérapie ou autre traitement pharmacologique ou radiothérapie dans les 3 dernières semaines.
  • Traitement antérieur par avélumab ou régorafénib.
  • Traitement antérieur par un anti-PD-1, un anti-PD-L1, un anti-PD-L2, un anti-CD137, ou un anti-CTLA-4 (par ex : ipilimumab ou tout autre anticorps ou molécule ciblant spécifiquement la costimulation des cellules T ou d’autres points de contrôle immunitaires).
  • Traitement systémique par stéroïdes ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 7 jours avant le début du traitement à l’étude.
  • Vaccination dans les 4 semaines avant la première dose d’avélumab ou durant le traitement à l’étude (les patients se faisant vacciner par des vaccins inactivés sont autorisés).
  • Traitement par anticoagulants oraux.
  • Intervention chirurgicale majeure ou traumatisme significatif dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Antécédent de transplantation d’organe incluant la greffe allogénique de cellules souches.
  • Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 selon la classification NCI CTCAE v4.0 liées à un traitement antérieur (les patients ayant une alopécie ou une neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2 sont autorisés).
  • Blessure, ulcère ou fracture osseuse non cicatrisée.
  • Participation à une autre étude clinique et administration d’un traitement à l’étude dans les 30 derniers jours.
  • Participation antérieure à cette étude clinique.
  • Hypersensibilité connue à l’un des produits de l’étude ou à l’un de ses composants.
  • Alcoolisme connu ou consommation de drogues.
  • Toute condition géographique, sociale ou psychologique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Toute autre condition médicale, sévère, aigue, ou chronique (par ex : colite auto-immune, maladie inflammatoire de l’intestin, pneumopathie auto-immune, fibrose pulmonaire), pathologie psychiatrique (par ex : idées suicidaires actives ou récentes), anomalies biologiques augmentant le risque associé à la participation du patient à l’étude, ou à l’administration du traitement, ou pouvant interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.