Extrait

Les cellules neuroendocrines sont dispersées dans tout le corps. On les trouve dans la plupart des organes du corps, y compris dans le tube digestif, le pancréas, la thyroïde et les poumons. Elles reçoivent des signaux du système nerveux et y répondent en fabriquant et en sécrétant des hormones. Ces hormones contrôlent de nombreuses fonctions de l’organisme, comme la digestion et la respiration. Ces cellules neuroendocrines subissent parfois des changements qui rendent leur mode de croissance ou leur comportement anormal. Ces changements peuvent entraîner la formation de tumeurs neuroendocrines. Le 177lu-OPS201 est un nouveau composé de radiothérapie capable de se lier à certains récepteurs spécifiques de la somatostatine présents à la surface des tumeurs neuroendocrines. Ce composé a montré de très bons résultats cliniques comme traitement de ces tumeurs. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de la radiothérapie par 177lu-OPS201 chez des patients ayant des tumeurs neuroendocrines positives aux récepteurs de la somatostatine. Les patients passeront un examen par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et une scintigraphie. L’étude comprendra 2 parties. Dans la partie A, les patients recevront des injections de 177lu-OPS201. Le traitement sera répété toutes les 8 semaines (ou 10 ou 12 semaines, si les toxicités dues à la radiothérapie ne sont pas résolues au bout de 8 semaines) jusqu’à 3 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Si des toxicités limitant la dose se présentent chez > 33 % des patients, les patients restants ne recevront que 2 cures de 177lu-OPS201. Sinon, ils recevront la même quantité de 177lu-OPS201. Dans la partie B, les patients seront répartis en 8 cohortes. Ils recevront du 177lu-OPS201 à différentes doses qui dépendront des résultats de la partie A. Le traitement sera répété toutes les 8 semaines (ou 10 ou 12 semaine, si les toxicités dues à la radiothérapie ne sont pas résolues au bout de 8 semaines) jusqu’à 3 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement ou jusqu’à 5 cures, si les patients peuvent en retirer un bénéfice clinique. Tous les patients passeront une TDM ou IRM et seront suivis pendant 24 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 non randomisée et multicentrique. Les patients passent un examen par TDM ou IRM et une scintigraphie. L’étude comprend 2 parties. Partie A : les patients reçoivent du 177lu-OPS201 en IV à 4,5 GBq par dose. Le traitement est répété toutes les 8 semaines (ou 10 ou 12 semaines, si les toxicités dues à la radiothérapie ne sont pas résolues au bout de 8 semaines) jusqu’à 3 cures, en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Si des toxicités limitant la dose se présentent chez > 33 % des patients, les patients restants ne reçoivent que 2 cures de 177lu-OPS201. Sinon, ils reçoivent la même quantité de 177lu-OPS201. Partie B : les patients sont répartis en 8 cohortes. Les patients reçoivent du 177lu-OPS201 en IV en escalade de dose en commençant à la dose recommandée définie dans la partie A sans dépasser 7,4 GBq par dose. Le traitement est répété toutes les 8 semaines (ou 10 ou 12 semaines en cas de toxicités dues à la radiothérapie non résolues au bout de 8 semaines) jusqu’à 3 cures, en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement ou 5 cures si les patients peuvent en retirer un bénéfice clinique. Tous les patients passent une TDM ou IRM et sont suivis pendant 24 mois.;

Objectif principal

Évaluer la sécurité et la tolérance de la radiothérapie par 177lu-OPS201.;

Objectif secondaire

Évaluer la radioactivité et la dose de masse de peptide optimales. Déterminer la biodistribution du 177lu-OPS201 et la pharmacocinétique du produit radiopharmaceutique après chaque administration de 177lu-OPS201. Déterminer la dosimétrie des rayonnements du 177lu-OPS201. Évaluer l’efficacité du 177lu-OPS201 selon les critères RECIST v1.1. Évaluer la réponse au traitement selon le volume de la tumeur. Déterminer la pharmacocinétique du 177lu-OPS201 dans le plasma et l’urine. Étudier les métabolites radioactifs dans le plasma. Évaluer l’évolution des marqueurs tumoraux, des marqueurs circulants dans le sang et le microenvironnement tumoral et des autres marqueurs de la maladie présentant un intérêt particulier. Évaluer la réponse immunitaire systémique. Évaluer la sécurité d’emploi rénale en mesurant un biomarqueur urinaire spécifique. Collecter des échantillons pour la biobanque pour l’analyse ultérieure des marqueurs circulants (optionnel, un consentement éclairé supplémentaire est requis). Déterminer un modèle intégrant la pharmacocinétique, la dosimétrie, l’activité antitumorale et les données sur la sécurité d’emploi afin de définir la radioactivité et la dose de masse de peptide du 177lu-OPS201 optimale.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Confirmation histologique d’une tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique non résécable de grade 1 et 2 selon la classification de l’OMS, d’une tumeur neuroendocrine pulmonaire non résécable de grade 1 et 2, d’un phéochromocytome ou paragangliome malin non résécable (tumeurs neuroendocrines confirmées histologiquement sans localisation précise autorisées).
• Progression de la maladie selon les critères RECIST v1.1 traitée par un traitement antitumoral dans les 6 mois précédant l’inclusion du patient dans l’étude (les patients ne doivent pas avoir reçu un autre traitement antitumoral après que la progression de la maladie a été confirmée).
• Traitement antérieur par sunitinib ou évérolimus arrêté depuis au moins 4 semaines avec progression de la maladie (les patients n’ayant pas reçu de sunitinib ou d’évérolimus car indisponibles dans leur pays sont éligibles).
• Maladie mesurable selon les critères v1.1.
• Présence de récepteurs à la somatostatine confirmée par une scintigraphie sur des lésions tumorales évaluables réalisée dans les 6 mois avant l’inclusion dans l’étude ou à la sélection.
• Pour la partie A, au moins une lésion ≥ 20 mm dans la dimension la plus longue (selon la mesure par TDM ou IRM corrélative) et avec une valeur de fixation normalisée (SUV) maximale ≥ 2 x SUV moyenne du terrain hépatique à la tomographie par émission de positons (TEP) ou un score de 3 ou 4 conformément à l’échelle de Krenning à l’imagerie par tomographie par émission monophotonique (SPECT).
• Pour la partie B, au moins 2 lésions ≥ 20 mm dans la dimension la plus longue (selon la mesure par TDM ou IRM corrélative) et un score de 3 ou 4 conformément à l’échelle de Krenning à l’imagerie SPECT.
• Indice de Karnofsky ≥ 60.
• Espérance de vie ≥ 6 mois.
• Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire ≥ 55 mL/min.
• Fonction hématologique : leucocytes ≥ 4 x 109/L, érythrocytes ≥ 3,5 x 10^12/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
• Fonction hépatique : albumine > 30 g/L, transaminases ≤ 5 x LNS, phosphatase alcaline ≤ 5 x LNS, bilirubine ≤ 2 x LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse négatif.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Infection active ou antécédent d’infection sévère au cours des 6 dernières semaines.
• Malignité antérieure ou concomitante autre qu’une tumeur neuroendocrine dans les 5 ans précédant l’inclusion à l’étude (un cancer de la peau autre qu’un mélanome entièrement réséqué et un cancer du col de l’utérus in situ sont autorisés).
• Pour la partie B, néphrectomie, greffe de rein ou thérapie néphrotoxique exposant à un haut risque de toxicité rénale pendant l’étude.
• Tumeur neuroendocrine thymique.
• Angor instable, arythmie cardiaque, hypertension mal contrôlée, diabète sucré mal équilibré (HbA1c ≥ 9 %), cardiopathie congestive non contrôlée.
• Traitement antérieur ou programmé par un produit radiopharmaceutique à visée thérapeutique dans les 8 demi-vies du radionucléide.
• Toute radiothérapie extensive dans les 3 mois précédant la première administration du traitement à l’étude.
• Chimiothérapie dans les 3 mois avant la première administration du traitement à l’étude.
• Pour la partie A, radiothérapie antérieure par récepteur de peptide.
• Hypersensibilité connue au lutétium-177 ou aux excipients du 177lu-OPS201.
• Traitement par des médicaments expérimentaux dans les 60 jours précédant l’inclusion dans l’étude.
• Toute condition médicale, psychiatrique, mentale, chirurgicale ou tous résultats de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov