Etude SALTORL : étude randomisée de phase 3 comparant une chimiothérapie d’induction à base de cisplatine, de 5-fluorouracine et de docétaxel suivie d’une radiothérapie à une radiothérapie concomitant...

Update Il y a 2 mois
Reference: RECF2784

Etude SALTORL : étude randomisée de phase 3 comparant une chimiothérapie d’induction à base de cisplatine, de 5-fluorouracine et de docétaxel suivie d’une radiothérapie à une radiothérapie concomitante à du cisplatine dans un but de préservation laryngée.

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Le larynx fait partie des voies respiratoires, ses fonctions sont doubles : il empêche le passage des aliments dans la trachée au moment de la déglutition et joue un rôle essentiel dans la production de la voix. Le cancer du larynx prend naissance dans les cellules du larynx. Une tumeur cancéreuse est un groupe de cellules cancéreuses qui peut envahir et détruire les tissus voisins et peut aussi se propager à d’autres parties du corps formant des « métastases ». Le traitement habituellement recommandé a longtemps été l’intervention chirurgicale visant à retirer le larynx, elle permet un contrôle local de la maladie mais altère la qualité de vie des patients. La radiothérapie et la chimiothérapie sont également utilisées et plusieurs études cliniques ont été réalisées pour tenter de préserver le larynx. Une étude a conclu que la chimiothérapie associée à la radiothérapie de façon concomitante devenait un standard de préservation laryngée. L’autre option étant la radiothérapie exclusive pour les patients ne pouvant pas tolérer la chimiothérapie. L’objectif de cette étude est d’évaluer, en termes de taux de préservation laryngée, deux stratégies différentes : chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie chez les bons répondeurs ou radiothérapie et chimiothérapie concomitante d’emblée chez les patients ayant un carcinome épidermoïde du larynx ou de l’hypopharynx. Un examen clinique (renouvelé dans la semaine précédant le traitement), un examen neurologique, un bilan biologique, un électrocardiogramme (ou échographie ou scintigraphie cardiaque en cas d’antécédents cardiaques), un examen panendoscopique (utilisation d’un endoscope pour examiner les voies aéro-digestives supérieures sous anesthésie générale avec biopsies) et un bilan d’imagerie seront réalisés dans les 3 semaines précédant l’administration du traitement et les patients répondront à des questionnaires d’auto-évaluation du handicap pour les troubles de la déglutition et de la voix (DHI, VHI). Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront du docétaxel en perfusion intraveineuse (IV) d’une heure le 1er jour, du cisplatine en perfusion IV d’une heure le 1er jour suivi du 5-fluorouracile en perfusion IV continue du 1er au 5ème jour de la cure. Ce traitement sera répété toutes les 3 semaines pour 3 cures ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance. Les patients en progression seront traités par la suite selon les habitudes de chaque centre. En cas d’efficacité du traitement, les patients recevront une radiothérapie 5 jours par semaine sur les tumeurs et les ganglions, qui débutera entre 3 et 5 semaines après le début de la dernière cure de chimiothérapie. En cas d’inefficacité du traitement, l’intervention chirurgicale initialement faisable sera proposée au patient. Les patients du deuxième groupe recevront une radiothérapie 5 jours par semaines sur les tumeurs et les ganglions associée à la chimiothérapie composée de cisplatine en perfusion IV d’une heure le 1er jour, à 3 et 5 semaines de radiothérapie. Un bilan d’imagerie avec différents examens seront réalisés toutes les 3 semaines pendant la chimiothérapie d’induction, 3 semaines après la 2ème et 3ème cure de chimiothérapie, 3 mois après la radiothérapie et lors du suivi en cas de doute à l’examen physique, au libre choix de l’investigateur. Les patients répondront aux questionnaires VHI, DHI 3 semaines après la 2ème et 3ème cure de chimiothérapie 3 mois après la radiothérapie et en fin d’étude à 2 ans. Les patients seront suivis tous les 3 mois pendant 2 ans comprenant un examen clinique, un examen nasofibroscopique, un examen panendoscopique avec en cas de doute puis tous les 6 mois, en plus de ces évaluations, un scanner cervico-thoracique et endoscopie..


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et multicentrique. A l’inclusion, un examen clinique (renouvelé dans la semaine précédant le traitement), un examen neurologique, un bilan biologique, un ECG (ou échographie ou scintigraphie cardiaque en cas d’antécédents cardiaques), un examen panendoscopique sous anesthésie générale avec biopsies et un examen d’imagerie (TDM du pharyngo-larynx, TEP-scanner, vidéoscopie dynamique…) sont réalisés dans les 3 semaines précédant la randomisation et les patients répondent à des questionnaires fonctionnels (DHI, VHI). Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie) : les patients reçoivent du docétaxel en perfusion IV d’une heure à J1 suivie du cisplatine en perfusion IV d’une heure à J1 suivie du 5-FU en perfusion IV continue de J1 à J5. Ce traitement est répété toutes les 3 semaines pour 3 cures ou jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients en progression sont traités par la suite selon les habitudes de chaque centre. En cas réponse majeure (régression d’au moins 50% et récupération au moins partielle de la mobilité laryngée, définie 3 semaines après la 2ème cure de chimiothérapie d’induction) les patients reçoivent une radiothérapie de 70 Gy, à raison de 35 fractions de 2 Gy, 5 séances par semaine sur les volumes tumoraux et ganglionnaires macroscopiques. Cette radiothérapie démarre entre 3 et 5 semaines après le début de la dernière cure de chimiothérapie. En cas de non réponse, la chirurgie initialement faisable est proposée au patient. - Bras B (radiothérapie concomitante au cisplatine) : les patients reçoivent une radiothérapie de 70 Gy, à raison de 35 fractions de 2 Gy, 5 séances par semaines sur les volumes tumoraux et ganglionnaires macroscopiques associée à la chimiothérapie composée de cisplatine en perfusion IV d’une heure à J1, J22 et J43 de la radiothérapie. Un bilan d’imagerie (examen fibroscopique, TDM carvico-thoracique, échographie hépatique, scintigraphie osseuse, TEP-scanner) est réalisé toutes les 3 semaines pendant la chimiothérapie d’induction, 3 semaines après la 2ème et 3ème cure de chimiothérapie, 3 mois après la radiothérapie et lors du suivi s’il subsiste un doute à l’examen physique, au libre choix de l’investigateur. Les patients répondent aux questionnaires fonctionnels VHI, DHI 3 semaines après la 2ème et 3ème cure de chimiothérapie, 3 mois après la radiothérapie et en fin d’étude à 2 ans. Les patients sont suivis tous les 3 mois pendant 2 ans comprenant un examen clinique, un examen nasofibroscopique ou au miroir, un examen panendoscopique avec en cas de doute puis tous les 6 mois, en plus de ces évaluations, un scanner cervico-thoracique et endoscopie.;


Primary objective

Comparer la survie sans dysfonctionnement laryngé ou pharyngo-oesophagien 2 ans après la fin du traitement.;


Secondary objective

Evaluer la survie globale et la survie sans récidive. Evaluer le contrôle locorégional. Evaluer les métastases à distance (incidence et survie). Evaluer la préservation laryngée. Evaluer le taux de réponse à la chimiothérapie d’induction. Evaluer la toxicité aiguë et tardive. Evaluer la faisabilité et morbidité de la chirurgie de rattrapage. Evaluer la qualité de la fonction laryngée et pharyngo-oesophagienne. Analyser les paramètres en fonction des critères de stratification.


Inclusion criteria

  • Age > 18 ans et
  • Carcinome épidermoïde du larynx ou de l’hypopharynx (à l’exclusion de la région rétro-cricoaryténoïdienne et de la paroi postérieure), histologiquement prouvé, localement avancé relevant d’une (pharyngo)-laryngectomie totale réalisable d’emblée et ne nécessitant pas une hypopharyngectomie circulaire : T2 non accessible à une laryngectomie partielle supra-cricoïdienne ou non, T3 sans infiltration massive de l’endolarynx par une lésion trans-glottique, N0 à N2c et volume tumoral évaluable (RECIST v1.1).
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 3 mois.
  • Perte de poids
  • Questionnaires VHI et DHI.
  • Vidéoscopie dynamique de la déglutition.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 10 g/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine = N, transaminases ≤ 2,5 x LNS, phosphatases alcalines ≤ 5 x LNS.
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 120 µmol/L, sinon la clairance de la créatinine doit être ≥ 60 mL/min.
  • Méthode de contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée du traitement et au moins pour les 3 mois suivant l’arrêt du traitement.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • T3 trans-glottique avec infiltration massive de l’hémilarynx ou T4 avec lyse cartilagineuse massive ou tumeur de la région rétro-cricoarythénoïdenne ou de la paroi hypopharyngée postérieure.
  • Tumeur nécessitant la réalisation d’une trachéotomie d’emblée.
  • Tumeur accessible d’emblée à une chirurgie partielle.
  • Métastase à distance, confirmée par TDM thoracique, échographie abdominale (ou TDM) en cas d'anomalie de la fonction hépatique, et scintigraphie osseuse en cas de symptômes locaux.
  • Autre cancer antérieur ou concomitant, à l'exception d’un cancer in situ du col de l’utérus, d’un carcinome cutané (basocellulaire) ou cancer de la prostate contrôlé depuis plus de 3 ans. Les patients en rémission complète d’un cancer traité il y a plus de 5 ans peuvent être inclus dans l’étude.
  • Autres pathologies médicales sérieuses concomitantes (liste non exhaustive) : pathologie cardiaque instable malgré traitement, infarctus de myocarde dans les 6 mois précédant l’entrée dans l’essai, antécédents neurologiques ou psychiatriques tels que démence, convulsions, infection sévère non contrôlée, anomalies gastro-intestinales significatives, compris celles qui nécessitent une nutrition parentérale, ulcère gastroduodénal évolutif et antécédents d’interventions chirurgicales affectant l’absorption, broncho-pneumopathie obstructive ayant nécessité une hospitalisation dans l'année précédant l’inclusion, diabète instable ou autres contre-indications aux corticostéroïdes, anomalie ophtalmologique significative, eczéma modéré ou sévère.
  • Neuropathie périphérique symptomatique de grade ≥ 2 (NCI-CTC).
  • Altération clinique de la fonction auditive.
  • Hypersensibilité au docétaxel, au cisplatine ou à l’un de leurs excipients.
  • Allergie à l’iode.
  • Tout traitement anticancéreux antérieur ou concomitant.
  • Tout traitement chronique (≥ 3 mois) par corticoïdes dont la posologie journalière est ≥ 20 mg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
  • Utilisation concomitante de phénytoïne, carbamazépine, barbituriques ou rifampicine.
  • Toute participation à un essai thérapeutique dans le mois précédant l’inclusion.
  • Présence, à la sélection, de facteurs d’ordre psychologique, familial, social ou géographique susceptibles de modifier l’observance du patient avec le protocole à l’étude et le suivi, constitue un critère de non-inclusion. Ces facteurs doivent être discutés avec le patient avant inclusion dans l’essai
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.