Extract

Le myélome multiple est une maladie de la moelle osseuse caractérisée par la multiplication dans la moelle osseuse d’un plasmocyte anormal. Le rôle des plasmocytes est de produire les anticorps (immunoglobulines) dont l’organisme a besoin pour se défendre contre les infections. Cette maladie peut engendrer un système immunitaire affaibli, une production de cellules sanguines diminuée, une destruction osseuse et une insuffisance rénale. L’isatuximab est un anticorps monoclonal ciblant un antigène présent sur les cellules tumorales du myélome multiple induisant la mort de ces dernières. Le cémiplimab est un traitement d’immunothérapie agissant sur le système immunitaire du patient pour le rendre apte à attaquer les cellules cancéreuses. L’immunothérapie spécifique consiste à stimuler certaines cellules immunitaires pour les rendre plus efficaces ou à rendre les cellules tumorales plus reconnaissables par le système immunitaire. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité de l’isatuximab associé à du cémiplimab chez des patients ayant un myélome multiple en rechute ou réfractaire. L’étude se déroulera en 2 étapes. Durant la première étape, les patients recevront de l’isatuximab toutes les semaines associé à du cémiplimab toutes les 2 semaines pendant 4 semaines puis recevront de l’isatuximab toutes les 2 semaines associé à du cémiplimab toutes les 2 semaines. Les fréquences d’administration de l’isatuximab et du cémiplimab seront diminuées en cas d’intolérance au traitement afin de déterminer le schéma thérapeutique le mieux adapté pour la deuxième étape. Le traitement sera répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Durant la deuxième étape, les patients seront répartis en 2 ou 3 groupes selon la dose recommandée établie lors de la première étape. Les patients du groupe 2A recevront de l’isatuximab toutes les semaines pendant 4 semaines puis toutes les 2 semaines selon le schéma thérapeutique le mieux adapté déterminé lors de la première étape. Le traitement sera répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients du groupe 2B recevront de l’isatuximab toutes les semaines pendant 4 semaines puis toutes les 2 semaines associé à du cémiplimab toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines selon le schéma thérapeutique le mieux adapté déterminé lors de l’étape 1. Les patients du groupe 2C recevront de l’isatuximab toutes les semaines pendant 4 semaines puis toutes les 2 semaines ou directement toutes les 2 semaines selon le schéma thérapeutique le mieux adapté déterminé lors de l’étape 1, associé à du cémiplimab toutes les 4 semaines. Les patients seront revus 2 et 3 mois après la fin du traitement à l’étude.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes : Étape 1 : les patients reçoivent de l’isatuximab en IV toutes les semaines pendant 4 semaines en association avec du cémiplimab en IV toutes les 2 semaines puis reçoivent de l’isatuximab en IV en association avec du cémiplimab en IV toutes les 2 semaines. Les fréquences d’administration de l’isatuximab et du cémiplimab sont diminuées en cas d’intolérance au traitement afin de déterminer le schéma thérapeutique le mieux adapté pour la deuxième étape. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Étape 2 : les patients sont répartis en 2 ou 3 bras selon la dose recommandée établie lors de l’étape 1. - Bras 2A : les patients reçoivent de l’isatuximab en IV toutes les semaines pendant 4 semaines puis toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. - Bras 2B : les patients reçoivent de l’isatuximab en IV toutes les semaines pendant 4 semaines puis toutes les 2 semaines en association avec du cémiplimab en IV toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines selon le schéma thérapeutique le mieux adapté déterminé lors de l’étape 1. - Bras 2C : les patients reçoivent de l’isatuximab en IV toutes les semaines pendant 4 semaines puis toutes les 2 semaines ou directement toutes les 2 semaines selon le schéma thérapeutique le mieux adapté déterminé lors de l’étape 1, en association avec du cémiplimab en IV toutes les 4 semaines. Les patients sont revus 2 et 3 mois après la fin du traitement à l’étude.;

Primary objective

Évaluer la sécurité et la tolérance de l’isatuximab en association avec du cémiplimab. Comparer le taux de réponse globale de l’isatuximab en association avec du cémiplimab avec celui de l’isatuximab seul.;

Secondary objective

Évaluer les paramètres pharmacocinétiques de l’isatuximab et du cémiplimab lorsqu’ils sont donnés en association. Évaluer l’immunogénicité de l’isatuximab et du cémiplimab lorsqu’ils sont donnés en association. Évaluer la maladie résiduelle en cas de réponse complète. Évaluer la relation entre les phénotypes immunitaires, l’expression de marqueurs régulateurs du système immunitaire, la réponse immunitaire adaptative et les paramètres de réponse clinique. Évaluer la prolifération des lymphocytes T mémoire. Pour la phase 2 : évaluer le taux de bénéfice clinique, la durée de réponse, le délai de réponse, la survie sans progression et la survie globale.

Inclusion criteria

• Âge ≥ 18 ans.
• Myélome multiple confirmé mesurable avec un taux de protéines M sériques ≥ 1 g/dL et/ou urinaires ≥ 200 mg/24 h ou un taux de chaînes libres légères d’immunoglobuline sérique ≥ 10 mg/dL et un rapport des immunoglobulines kappa et lambda anormal.
• Traitement antérieur par un immunomodulateur pendant plus de 2 cures ou plus de 2 mois et un inhibiteur du protéasome pendant plus de 2 cures ou plus de 2 mois.
• Au moins 3 lignes de traitements antérieurs (les transplantations de cellules souches et les traitements d’induction sont considérés comme une ligne de traitement).
• Au moins une réponse minimale à un traitement contre le myélome.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hématologique : plaquettes ≥ 50 x 109/L, polynucléaires neutrophiles > 1 x 109/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 2 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire ≥ 30 mL/min/1,73 m² (formule MDRD).
• Fonction ionique : calcium sérique corrigé ≤ 3,5 mmol/L.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Maladie réfractaire primaire.
• Maladie ou anomalie du système immunitaire liée à la maladie (par ex : maladie auto-immune confirmée actuelle ou dans les 2 ans requérant un traitement systémique immunosuppresseur, ou antécédents de réactions iatrogènes aiguës du système immunitaire).
• Antécédents de pneumopathie non infectieuse requérant des stéroïdes ou pneumopathie actuelle ou antécédents de radiations thoraciques.
• Vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement à l’étude (les vaccinations saisonnières contre la grippe sont autorisées).
• Hépatite A, B ou C active.
• Malignité hématologique autre que le myélome multiple (par ex : amyloïdose à chaines primaires active primaire ou leucémie plasmocytaire concomitante).
• Autre malignité diagnostiquée ou traitée dans les 3 années précédant le début du traitement à l’étude (les patients ayant un carcinome de la peau à cellules squameuses après résection ou ablation, un carcinome in situ du col de l’utérus ou autres tumeurs locales après un traitement local curatif ou un cancer de la prostate à faible risque après un traitement curatif sont autorisés).
• Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, infarctus du myocarde dans les 6 mois ou avec une fraction d’éjection réduite, maladie coronarienne symptomatique, anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme et à l’échocardiogramme, arythmie ventriculaire significative.
• Traitement antérieur par isatuximab ou par un agent anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
• Traitement antérieur par idélalisib.
• Traitement pour le myélome (par ex : dexaméthasone) dans les 14 jours précédant l’inclusion (ou dans les 90 jours pour les traitements anti-CD38).
• Traitement expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant le début du traitement à l’étude.
• Toute procédure majeure (par ex : plasmaphérèse, chirurgie majeure ou radiothérapie) dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude (les patients ayant eu une kyphoplastie ou une radiothérapie pour le contrôle des douleurs sont autorisés).
• Transplantation de cellules souches allogéniques.
• Toxicités non revenues à un grade
• Antécédents d’intolérance ou hypersensibilité à un composent de l’isatuximab et/ou du cémiplimab.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Employé du site de l’étude clinique ou toute personne impliquée dans la conduite de l’étude ou membre de leur famille.
• Sérologie VIH ou VHB positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov