Extrait

L’oesophage est un organe qui fait partie du tube digestif. C’est un long tube musculaire qui relie le pharynx à l’estomac. L’oesophage a pour fonction de faire progresser les aliments et les liquides de la bouche vers l’estomac où ils sont digérés. Le cancer de l’oesophage est le 3e cancer digestif le plus fréquent en France, sachant que les carcinomes épidermoïdes sont les plus fréquent. Ils sont souvent favorisés par une intoxication alcoolique et/ou tabagique, mais on constate actuellement une augmentation des cancers de l’oropharynx dus au papillomavirus humain oncogène. Le virus du papillome humain (VPH, en anglais human papillomavirus (HPV) est un virus à ADN de la famille des Papillomaviridae qui provoque une croissance anormale de tissus (verrues) et d’autres changements dans les cellules. On en connait environ 200 génotypes différents ; certains se transmettent par contact cutané et infectent la peau, d'autres sont sexuellement transmissibles et notamment responsables de 99 % des cancers du col de l'utérus. La chirurgie est le traitement de référence du carcinome de l’oesophage, cependant dans certains cancers épidermoïdes à un stade localement avancé, il est le plus souvent proposé une radiothérapie associée à une chimiothérapie. Il s’agit alors d’une radiochimiothérapie concomitante. La radiochimiothérapie concomitante a pour but de rendre les cellules cancéreuses plus sensibles aux rayons, tout en épargnant les tissus sains.périphériques.et de renforcer l’action respective des 2 traitements, Le cisplatine est un sel de platine utilisé en chimiothérapie. Il agit en inhibant la réplication de l’ADN induisant préférentiellement la mort des cellules cancéreuses. Le durvalumab est un anticorps monoclonal qui se lie à une protéine des cellules cancéreuses et les empêche ainsi d’échapper au système immunitaire. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’une radiothérapie définitive associé à du durvalumab chez des patients ayant un carcinome épidermoïde de l’oesophage lié au papillomavirus humain. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront une radiothérapie, 5 jours par semaine, pendant 7 semaines, associée à du cisplatine administré toutes les 3 semaines jusqu’à 3 fois. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2e groupe recevront une radiothérapie, 5 jours par semaine, pendant 7 semaines, associée à du durvalumab administré toutes les 4 semaines jusqu’à 6 fois. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus tous les 3 mois pour un bilan avec la réalisation de tests audiométriques. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 2 ans après la randomisation.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent une radiothérapie d’intensité modulatoire de 70 Gy, à raison de 35 fractions de 2 Gy, 5 jours par semaine, pendant 7 semaines, associée à du cisplatine IV, tous les 21 jours jusqu’à 3 cures, en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent une radiothérapie d’intensité modulatoire de 70 Gy, à raison de 35 fractions de 2 Gy, 5 jours par semaine, pendant 7 semaines, associée à du durvalumab IV, tous les 28 jours jusqu’à 6 cures, en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont revus tous les 3 mois pour un bilan avec la réalisation de tests audiométriques. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 2 ans après la randomisation;

Objectif principal

Évaluer la survie sans progression à 24 mois.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie globale. Évaluer la sécurité selon les critères NCI-CTCAE version 4.03. Évaluer la qualité de vie à l’aide du questionnaire QLQ-C30 de la EORTC.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer de l’oesophage épidermoïdes de stade T1 N1-N2 ou T2-T3 N0 à N2 prouvé histologiquement et nouvellement diagnostiqué.
• Statut positif pour le papillomavirus humain.
• Éligible pour une radiothérapie définitive.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Poids ≥ 30 Kg.
• Fonction hématologique dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min/ (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Glycémie ≥ 1,5 x UNL.
• Fonction lipidique : cholestérolémie ≤ 7,30 mmol / L.
• Fonction de coagulation dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ˃ 50%, QTc
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Cancer de l’oesophage épidermoïdes de type T1 N0, T1–T3 N3, T4 N0-N3.
• Autres types histologiques : UCNT, p16- SCCHN, tumeurs sino-nasales.
• Métastases et antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Pathologie non contrôlée tel que : le diabète, l’hypertension, insuffisance cardiaque ou pulmonaire symptomatique, maladies chroniques rénales ou hépatiques, syndrome hémorragique actif.
• Maladie auto-immune active suspectée ou précédemment documentée notamment maladie intestinale inflammatoire, maladie coeliaque, syndrome du côlon irritable, granulomatose de Wegner et thyroïdite de Hashimoto, diverticulite à l'exception de la diverticulose, lupus érythémateux disséminé, syndrome de Sarcoïdose.: Les participants ayant un vitiligo ou une alopécie, une hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal ; maladie coeliaque contrôlée uniquement par leur régime alimentaire ; psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou à une pathologie ne provoquant pas de déclenchement externe sont autorisés.
• Pneumopathie interstitielle récente.
• Tuberculose active.
• Carcinomateuse péritonéale.
• Autre tumeur maligne primaire. Les patients ayant une tumeur maligne traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥5 ans avant la première dose du traitement de l’étude et de faible risque potentiel de récurrence, un cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin correctement traité, sans signe de maladie, un carcinome correctement traité in situ sans signe de maladie.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 2 (NYHA), hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle> 140/100 mm Hg au repos (moyenne de 3 lectures consécutives) ; arythmies cardiaques, fibrillation auriculaire et / ou anomalie de conduction ( ex : syndrome du QT long congénital, blocage AV élevé / complet) ; syndromes coronaires aigus notamment l’infarctus du myocarde, l’angor instable, le pontage aortocoronarien (PAC), angioplastie coronaire ou stenting dans les 3 mois avant le screening.
• Tout traitement immunosuppresseur dans les 28 jours avant le début de la radiothérapie de l’étude. Les patients sous corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg / jour de prednisone ou l'équivalent et sous stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (ex : la prémédication par scanner) ainsi que les stéroïdes topiques, inhalés, nasaux et ophtalmiques sont autorisés.
• Vaccin contre la fièvre jaune et vaccin vivant atténué dans les 3 mois précédant l’inclusion.
• Traitement anti-cancéreux antérieur pour un cancer épidermoïde.
• Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Non éligible à un traitement à base cisplatine selon la dernière version de la SmPC du médicament.
• Radiothérapie antérieure. Les patients ayant radiothérapie antérieure strictement hors champ, reçue pour le traitement d'une autre tumeur primitive considérée en rémission au cours dans les 5 ans.
• Antécédent de greffe d’un organe nécessitant un traitement immunosuppresseur.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non-revenues à un grade ≤ 2 (CTCAE) liées à un traitement anticancéreux. Les patients ayant une alopécie, de la fatigue, un manque d’appétit, des nausées sont autorisés. Une neuropathie de grade ≥ 2 peut être autorisée uniquement après consultation du médecin de l'étude et si elle risque d’être exacerbée par du durvalumab.
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive dans les 6 mois précédent le début de l’étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov