Extract

L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi de l’ibrutinib associé à une immunochimiothérapie de type R-DHAP ou de type R-DHAOx, chez des patients ayant un lymphome à cellules B. Cette étude comprendra 2 parties : Dans la première partie de l’étude, les patients sont répartis en deux groupes, en fonction de l’immunochimiothérapie choisie par leur médecin (R-DHAP ou R-DHAOx) : Les patients du groupe A reçoivent des comprimés d’ibrutinib, administrés tous les jours pendant trois semaines, associés à une immunochimiothérapie de type R-DHAP comprenant du rituximab et du cisplatine administrés en perfusion intraveineuse le premier jour de chaque cure, de la dexaméthasone administrée en perfusion intraveineuse les quatre premiers jours de chaque cure, et de la cytarabine administrée en perfusion intraveineuse le deuxième jour de chaque cure. Ces traitements sont répétés toutes les trois semaines pendant trois cures. Les patients du groupe B reçoivent des comprimés d’ibrutinib, administrés tous les jours pendant trois semaines, associés à une immunochimiothérapie de type R-DHAOx comprenant du rituximab et de l’oxaliplatine administrés en perfusion intraveineuse le premier jour de chaque cure, de la dexaméthasone administrée en perfusion intraveineuse les quatre premiers jours de chaque cure, et de la cytarabine administrée en perfusion intraveineuse le deuxième jour de chaque cure. Ces traitements sont répétés toutes les trois semaines pendant trois cures. Le traitement des patients de ces deux groupes est maintenant terminé. En raison d’une possible interaction entre les immunochimiothérapies et l’ibrutinib, un nouveau schéma d'administration de l’ibrutinib sera testé dans les 2 nouveaux groupes de patients suivants : Les patients du groupe A bis recevront le même traitement que les patients dans le groupe A, mais l’ibrutinib sera administré du cinquième jour au dix-huitième jour de chaque cure. Les patients du groupe B bis recevront le même traitement que les patients dans le groupe B, mais l’ibrutinib sera administré du cinquième jour au dix-huitième jour de chaque cure. Dans cette première partie, différentes doses d’ibrutinib seront testées jusqu’à obtention de la dose la mieux adaptée. Par ailleurs, des prélèvements sanguins seront effectués au cinquième jour et au quinzième jour des deux premières cures, pour les patients inclus dans les groupes A bis et B bis. Dans la deuxième partie de l’étude, les patients recevront l’ibrutinib à la dose recommandée déterminée dans la première partie de l’étude, associé à une immunochimiothérapie de type R-DHAP ou R-DHAOx (selon le choix de l’investigateur), selon le schéma d’administration des groupes A et B, ou des groupes A bis et B bis, en fonction de la décision qui sera prise d’après les résultats de la première partie. Dans le cadre de cette deuxième partie, les patients ayant un lymphome à cellules du manteau (groupe C), recevront des comprimés d’ibrutinib du cinquième jour au dix-huitième jour de chaque cure, associé à une immunochimiothérapie de type R-DHAP ou R-DHAOx selon le choix de l’investigateur. Ces traitements seront répétés toutes les trois semaines pendant quatre cures. A la fin du traitement, les patients inclus dans les deux parties de l’étude seront revus tous les trois mois pendant la première année, puis tous les six mois jusqu'à la fin de l'étude. Le bilan de suivi comprendra un examen clinique et des analyses biologiques.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1b, en escalade de dose et multicentrique. Cette étude comprend 2 parties : Partie 1 (phase d'escalade de dose) : les patients ont été répartis en deux groupes en fonction de l’immunochimiothérapie choisie par l’investigateur (R-DHAP ou R-DHAOx) : - Bras A : les patients ont reçu des doses croissantes d’ibrutinib PO, tous les jours pendant 21 jours, associées à une immunochimiothérapie de type R-DHAP comprenant du rituximab et du cisplatine en perfusion IV à J1, de la dexaméthasone en perfusion IV de J1 à J4, et de la cytarabine en perfusion IV à J2. Ces traitements ont été répétés tous les 21 jours, pendant 3 cures. - Bras B : les patients ont reçu des doses croissantes d’ibrutinib PO, tous les jours pendant 21 jours, associées à une immunochimiothérapie de type R-DHAOx comprenant du rituximab et de l’oxaliplatine en perfusion IV à J1, de la dexaméthasone en perfusion IV de J1 à J4, et de la cytarabine en perfusion IV à J2. Ces traitements ont été répétés tous les 21 jours, pendant 3 cures. Cette escalade de dose est maintenant terminée. Cependant, en raison d’une possible interaction entre l’immunochimiothérapie R-DHAP et /ou R-DHAOx et l’ibrutinib, une nouvelle escalade de dose avec un nouveau schéma d'administration de l’ibrutinib est réalisée dans les 2 nouveaux bras suivants : - Bras A bis : les patients reçoivent le même traitement que dans le bras A, mais l’ibrutinib est administré de J5 à J18 de chaque cure. - Bras B bis : les patients reçoivent le même traitement que dans le bras B, mais l’ibrutinib est administré de J5 à J18 de chaque cure. Dans le cadre de cette première partie, l’ibrutinib est administré selon un schéma d’escalade de doses, avec 3 paliers de doses et 3 patients par palier. Par ailleurs, des prélèvements sanguins sont réalisés à J5 et J15 des deux premières cures pour les patients inclus dans les bras A bis et B bis. Partie 2 (phase d’expansion) : les patients reçoivent l’ibrutinib à la dose recommandée déterminée à la fin de la partie 1 de l’étude, associé à une immunochimiothérapie de type R-DHAP ou R-DHAOx (selon le choix de l’investigateur) selon le schéma d’administration des bras A et B, ou des bras A bis et B bis, en fonction de la décision qui est prise d’après les résultats de la deuxième escalade de dose. Dans le cadre de cette deuxième partie, les patients ayant un lymphome à cellules du manteau en première ligne de traitement (bras C) reçoivent de l’ibrutinib PO de J5 à J18, à la dose recommandée déterminée dans la partie 1, associé à une immunochimiothérapie de type R-DHAP ou R-DHAOx selon le choix de l’investigateur. Ces traitements sont répétés tous les 21 jours, pendant quatre cures. A la fin du traitement, les patients inclus dans les 2 parties de l'étude sont revus tous les 3 mois pendant la première année, puis tous les 6 mois jusqu'à la fin de l'étude. Le bilan de suivi comprend un examen clinique et des analyses biologiques.;

Primary objective

Déterminer la dose recommandée de l’ibrutinib administré en association avec une chimiothérapie de type R-DHAP ou R-DHAOx.;

Secondary objective

Déterminer la survenue de toutes les toxicités de grade >= 3 suite au traitement à l’étude. Déterminer la survenue de toutes les toxicités rénales, neuropathiques, cardiaques et hémorragiques de grade >= 2. Déterminer la survenue de toutes les toxicités hémorragiques intracrâniennes de grade >= 1. Évaluer l'efficacité préliminaire de l’ibrutinib en association avec les immunochimiothérapies R-DHAP ou R-DHAOx. Évaluer le profil pharmacocinétique de l’ibrutinib en association avec R-DHAP ou R-DHAOx (partie 1, bras A bis et B bis). Pour les patients bénéficiant d'une autogreffe : déterminer la faisabilité de la collecte de cellules souches hématopoïétiques après administration de l’ibrutinib en association avec R-DHAP ou R-DHAOx. Pour les patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) : comparer les taux de réponse et la survie sans progression selon les profils GC versus non-GC tels qu’évalués par immunohistochimie en relecture centralisée du LYSA-P selon l'algorithme de Hans (Blood 2004;103:275-282).

Inclusion criteria

• Age ≥ 18 ans et ≤70 ans.
• Tout type de lymphome à cellules B en rechute ou réfractaire (bras A, bras A bis, bras B et bras B bis), et lymphome à cellules du manteau non préalablement traité (partie 2, bras C uniquement).
• Patient éligible pour une autogreffe de cellules souches et pour lequel l’immunochimiothérapie R-DHAP ou R-DHAOx est une thérapie acceptable selon l’appréciation de l’investigateur.
• Au moins une, mais pas plus de deux lignes de traitements pour le lymphome à cellules B, à l’exception des patients inclus dans le bras C.
• Patient évalué comme étant en mesure de recevoir des doses complètes de immunochimiothérapies R-DHAP et/ou R-DHAOx pendant 3 ou 4 cures (bras C).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Maladie mesurable définie par au moins un ganglion ou une lésion tumorale > 1,5 cm.
• Indice de performance ≤ 2 (ECOG).
• Fonction hématologique : neutrophiles > 1 x 109/L (excepté en cas d’infiltration médullaire par le lymphome), plaquettes > 75 x 109/L (sans transfusion plaquettaire depuis minimum 7 jours), ou > 50 x 109/L en cas d’infiltration médullaire par le lymphome.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 2 mg/dL (excepté en cas d’anémie hémolytique ou de syndrome de Gilbert), transaminases
• Fonction rénale : clairance de la créatinine
• Fonction cardiaque : FEVG ≥ 45% à l’échocardiographie ou l’angiocardiographie radio-isotopique (MUGA).
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer jusqu’à 12 mois après la fin du traitement.
• Test de grossesse négatif requis avant l’entrée dans l’étude.
• Hommes acceptant de ne pas donner leur sperme pendant la durée de l’étude et jusqu’à 12 mois après la fin du traitement.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Traitement antérieur par un inhibiteur de BTK.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines avant la première administration du traitement de l’étude.
• Tout traitement anticancéreux standard ou expérimental dans les 28 jours avant la première administration du traitement de l’étude.
• Patient ayant progressé ou devenant réfractaire à la suite d’un traitement par un inhibiteur de la phosphatidyl-inositol 3-kinase (PI3K).
• Incapacité à tolérer 4 cures d’un traitement par aracytine à haute dose ou un autre composé à base de platine, en particulier pour des raisons de comorbidités.
• Etat de santé nécessitant un traitement anticoagulant avec des antagonistes de la vitamine K.
• Etat de santé nécessitant un traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4/5.
• Contre-indication contenue à recevoir un des composants des traitements à l’étude.
• Antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie intracrânienne dans les 6 mois avant la première administration du traitement de l’étude.
• Diathèse hémorragique connue.
• Envahissement connu du système nerveux central ou méningé par le lymphome.
• Neuropathie préexistante de grade ≥ 2.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative comme : arythmie non contrôlée ou symptomatique, insuffisance cardiaque congestive, ou infarctus du myocarde dans les 6 mois avant la première administration du traitement à l’étude, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) (selon NYHA).
• Antécédents d'affections malignes autres que le lymphome, à l'exception d’un carcinome de la peau basocellulaire ou épidermoïde, ou d’un carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, sans récidive depuis au minimum 3 ans.
• Sérologie VIH positive, ou infection par le virus de l’hépatite B ou C active, ou toute infection active systémique non contrôlée nécessitant l’administration d’antibiotiques par voie intraveineuse, excepté une PCR négative pour le virus de l’hépatite B.
• Toute maladie potentiellement mortelle, toute maladie grave, toute anomalie de laboratoire, toute défaillance d’organe ou toute maladie psychiatrique qui, selon l’investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient, interférer avec l’absorption ou le métabolisme des gélules d’ibrutinib, ou compromettre les résultats de l'étude, ou empêcherait le patient de signer le formulaire de consentement éclairé.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr