Extract

L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance, la sécurité d’emploi et l’activité préliminaire d’un traitement associant de la clofarabine à l'idarubicine et à la cytarabine, chez des patients adultes ayant une leucémie myéloïde de risque intermédiaire ou de haut risque, ou une myélodysplasie de haut risque. Les patients seront répartis de façon aléatoire en deux groupes : Les patients du premier groupe recevront un traitement comprenant des doses croissantes de clofarabine, administré en perfusion intraveineuse pendant une heure, un jour sur deux, pendant dix jours, associé à de l'idarubicine en perfusion intraveineuse pendant cinq minutes, un jour sur deux pendant 5 jours, et de la cytarabine en perfusion intraveineuse continue de dix jours. Les patients du deuxième groupe recevront le même traitement que dans le premier groupe, mais les doses croissantes de clofarabine seront administrées en bolus de dix minutes, un jour sur deux, pendant dix jours. Dans le cadre de cette étude, différentes doses des traitements seront testées jusqu’à l’obtention de la dose la mieux adaptée. Les patients recevront un traitement de consolidation par cytarabine en perfusion intraveineuse pendant deux heures, toutes les douze heures au premier jour et au sixième jour et de l’idarubicine en perfusion intraveineuse pendant cinq minutes une fois par jour, au quatrième jour, au cinquième jour puis au sixième jour. Après la fin du traitement de l'étude, les patients seront suivis régulièrement pendant douze mois.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1-2, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en deux bras : - Bras A : Les patients reçoivent un traitement comprenant des doses croissantes de clofarabine en perfusion IV pendant 1 heure à J2, J4, J6, J8 et J10 associé à de l'idarubicine en perfusion IV pendant 5 minutes à J1, J3 et J5 et de la cytarabine en perfusion IV en continu de J1 à J10. - Bras B : Les patients reçoivent un traitement par idarubicine et cytarabine selon les mêmes modalités que dans le bras A. Les patients reçoivent également des doses croissantes de clofarabine en perfusion IV administrée en bolus de 10 minutes à J2, J4, J6, J8 et J10. La clofarabine est administrée selon un schéma d’escalade de doses, avec 3 paliers de doses et 3 patients par pallier. Les patients reçoivent un traitement de consolidation par cytarabine en perfusion IV pendant deux heures toutes les 12 heures à J1 et J6 et de l’idarubicine en perfusion IV pendant 5 minutes une fois par jour à J4, J5 et J6. Après la fin du traitement de l'étude, les patients sont suivis régulièrement pendant 12 mois.;

Primary objective

Déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée pour la phase 2 de BKM120 lorsqu’il est administré en association avec de l’imatinib.;

Secondary objective

Evaluer le profil de tolérance et la sécurité d’emploi de l’association de l’imatinib et du BKM120. Evaluer l’effet de l’imatinib sur la pharmacocinétique du BKM120 à l’état d’équilibre et l’effet du BKM120 sur la pharmacocinétique de l’imatinib à l’état d’équilibre, quand ils sont en association. Effectuer une évaluation préliminaire de l’activité clinique du traitement associant imatinib et BKM120. Evaluer le statut mutationnel des gènes KIT, PDGFRα, PI3KCA et PTEN dans du matériel tumoral archivé et dans des biopsies tumorales réalisées avant traitement (si disponibles).

Inclusion criteria

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), non résécable ou métastatique, confirmée histologiquement.
• Echantillon de tissu disponible et les patients participant à la phase d’extension de dose doivent consentir à la réalisation d’une biopsie avant le traitement.
• Phase d’escalade de dose : échec d’un traitement antérieur par imatinib suivi d’un échec au traitement par sunitinib pour une GIST non résécable ou métastatique. L’échec au traitement peut être dû à la progression de la maladie sous traitement (à la fois sous imatinib ou sunitinib) ou à une intolérance au traitement (sunitinib).
• Phase d’expansion de dose : progression de la maladie documentée sous traitement par imatinib et sous traitement par sunitinib pour une GIST non résécable ou métastatique. Pas plus de 2 lignes de traitement antérieur (c'est-à-dire plus d’un traitement par imatinib suivi d’un traitement par sunitinib).
• Phase d’expansion de dose : confirmation radiologique (TDM/IRM) de la progression de la maladie (RECIST 1.1) au cours du traitement antérieur par imatinib et sunitinib.
• Phase d’expansion de dose : au moins une lésion mesurable (RECIST 1.1).
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≤ 100 x 109/L, hémoglobine ≤ 9 g/dL, hémoglobine glyquée (HbA1c) ≤ 8 %, INR
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS et clairance de la créatinine > 1 mL/s ou 60 mL/min.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases dans les limites de la normale (ou
• Glycémie plasmatique à jeun (GPJ) ≤ 120 mg/dL ou
• Potassium, calcium et magnésium dans les limites de la normale pour l’établissement ou ramenés dans les limites normales après correction par des suppléments avant l’administration de la première dose de traitement à l’étude.
• Test de grossesse négatif pour les femmes et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Traitement antérieur par des inhibiteurs de PI3-K (phosphatidyl-inositol 3-kinase).
• Antécédent médical de troubles de l’humeur, tels que des épisodes dépressifs majeurs actifs, des troubles bipolaires (1 ou 2), des troubles obsessionnels compulsifs, une schizophrénie, des antécédents de tentative de suicide ou d’idéation suicidaire ou homicidaire, ou une anxiété de grade ≥ 3 (CTCAE).
• Score limite ≥ 10 à l’échelle d’évaluation de la dépression en 9 points du PHQ-9 ou un score limite >= 15 à l’échelle d’évaluation de l’humeur GAD-7.
• Réponse positive « 1, 2 ou 3 » à la question numéro 9 relative au potentiel d’idéation ou de pensées suicidaires dans le questionnaire PHQ-9 (indépendamment du score total).
• Pathologie concomitante sévère et/ou non contrôlée, susceptible de présenter un risque inacceptable pour la sécurité du patient ou d’interférer sur l’observance du protocole, telle qu’une pathologie hépatique ou pancréatique aiguë ou chronique, une insuffisance rénale sévère considérée comme étant sans rapport avec la maladie de l’étude, ou une pathologie pulmonaire chronique incluant une dyspnée au repos, qu’elle qu’en soit la cause.
• Diabète mal contrôlé.
• Absence de récupération, à un niveau de grade 1 ou supérieur, de tout évènement indésirable lié à un traitement antérieur par imatinib et/ou sunitinib avant le démarrage des procédures de sélection.
• Pathologie cardiaque active, telle qu’une fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) 480 msec sur l’ECG effectué lors de la sélection, un angor nécessitant l’utilisation de médicaments anti-angoreux (ou antécédent d’angor instable au cours des 12 derniers mois), une arythmie ventriculaire (excepté les extrasystoles ventriculaires bénignes), une arythmie supraventriculaire et nodale nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlée par un traitement, une anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque, une pathologie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque, ou une péricardite symptomatique.
• Antécédent de dysfonctionnement cardiaque, tel qu’un infarctus du myocarde, des signes d’infarctus du myocarde antérieur au cours des 12 derniers mois, une insuffisance cardiaque congestive documentée (classe 3-4 NYHA), ou une cardiomyopathie documentée.
• Métastases cérébrales symptomatiques connues.
• Antécédent de trouble hémorragique significatif congénital ou acquis, sans lien avec le cancer.
• Antécédent d’autre tumeur maligne au cours des 5 ans précédant l’entrée dans l’étude, excepté un épithélioma basocellulaire cutané, antérieur ou concomitant, ou un carcinome in situ du col de l’utérus.
• Intervention chirurgicale majeure au cours des 4 semaines précédant le début du traitement ou absence de récupération complète d’une intervention chirurgicale antérieure.
• Traitement antérieur par d’autres médicaments à l’essai au cours des 4 semaines précédant le début du traitement.
• Radiothérapie à champ large dans un délai de 4 semaines ou radiothérapie palliative à champ limité dans un délai de 2 semaines avant le début du traitement à l’étude ou absence de récupération des effets secondaires de ce traitement.
• Traitement en cours et de longue durée par des corticoïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs. Les applications topiques, les inhalations, les gouttes oculaires ou les injections locales sont autorisées.
• Traitement en cours par des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés de CYP3A4 ou par des produits de phytothérapie qui sont des inhibiteurs et/ou des inducteurs de CYP3A4 (tels que les échinacées, la pipérine, l’artémisinine, le millepertuis, kava, ginkgo biloba, yohimbe et le ginseng) et impossibilité d’arrêter le traitement au moins une semaine avant le début de l’étude ou de le remplacer par un médicament différent avant et pendant le traitement à l’étude.
• Traitement en cours par warfarine et phénytoïne et impossibilité d’arrêter le traitement au moins une semaine avant l’étude et pendant la durée de l’étude.
• Traitement en cours par des médicaments ayant le potentiel de provoquer un allongement de l’intervalle de QT ou d’induire des torsades de pointes.
• Refus ou incapacité à respecter les visites programmées, les plans de traitement et les analyses biologiques et autres examens de l’étude.
• Femme enceinte ou allaitant.

Links

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr