Étude ALT GIST : étude de phase 2, randomisé, comparant l’efficacité et la tolérance d’un traitement par imatinib et régorafénib administré alternativement par rapport à l'imatinib seul, en traitement...

Update Il y a 11 mois
Reference: RECF3024

Étude ALT GIST : étude de phase 2, randomisé, comparant l’efficacité et la tolérance d’un traitement par imatinib et régorafénib administré alternativement par rapport à l'imatinib seul, en traitement de première intention, chez des patients ayant une tumeur stromale gastro-intestinale avancée. [Informations issues du site clinicaltrials.gov et traduites par l'INCa]

Woman and Man | 18 years and more

Extract

La tumeur stromale gastro-intestinale (TSGI) est une forme rare de cancer qui se développe dans le tube digestif au niveau du stroma, ou tissu conjonctif, à potentiel risque de rechute, c’est-à-dire que la maladie réapparait une fois le traitement terminé. L’intervention chirurgicale est la principale méthode de traitement ayant pour but d’enlever toute trace de cancer. Elle est souvent suivie d’un traitement de chiomiothérapie dit « adjuvant ». L’imatinib, nouvelle thérapie ciblée, a obtenu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement adjuvant des patients ayant une TSGI à risque significatif de rechute. Cependant, la plupart des patients finissent par rechuter de la maladie. Un schéma posologique alternant l’imatinib et le régorafénib, autre médicament de la même classe thérapeutique, pourrait laisser le temps aux cellules cancéreuses de redevenir sensibles aux traitements médicamenteux. L’objectif de cette étude est de déterminer si ce schéma posologique d’alternance entre l’imatinib et le régorafénib possède une activité et une sécurité d’emploi suffisante pour être utilisé chez des patients ayant une TSGI métastatique. Un examen d’imagerie sera effectué avant le début du traitement. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront de l’imatinib par voie orale tous les jours. Les patients du 2ème groupe recevront de l’imatinib par voie orale pendant 21 à 25 jours, suivis d’une période sans traitement de 3 à 7 jours, puis du régorafénib par voie orale pendant 3 semaines, suivis d’une période sans traitement de 7 jours. Dans les deux groupes, le traitement sera répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance. Les patients se rendront à l’hôpital pour des visites avant chaque cure de traitement. Lors des 3 premières cures, les visites à l’hôpital auront lieu avant le début de chaque nouvel agent, toutes les 4 semaines. Des prélèvements sanguins seront effectués toutes les 4 semaines et toutes les semaines lors des 2 premières cures de traitement par régorafénib pour les patients du groupe expérimental. Un examen d’imagerie et d’autres prélèvements sanguins seront effectués toutes les 8 semaines pendant la première année de l’étude, puis toutes les 12 semaines jusqu’à la progression de la maladie. Une sous-étude sera réalisée et deux examens d’imagerie supplémentaires seront effectués, un au début de la période sans le médicament et l’autre à la fin de cette période lors de la 3ème cure. Les patients seront suivis selon les procédures habituelles du centre.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée et multicentrique. Un examen d’imagerie est effectué avant le début du traitement. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (contrôle) : les patients reçoivent de l’imatinib PO tous les jours. - Bras B (expérimental) : les patients reçoivent de l’imatinib PO pendant 21 à 25 jours, suivis d’une période de fenêtre thérapeutique sans médicament de 3 à 7 jours, puis du régorafénib PO pendant 3 semaines, suivis d’une période de fenêtre thérapeutique sans médicament de 7 jours. Dans les deux bras, le traitement est répété jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients se rendent à l’hôpital pour des visites avant chaque cure de traitement. Lors des 3 premières cures, les visites à l’hôpital ont lieu avant le début de chaque nouvel agent, toutes les 4 semaines. Des prélèvements sanguins sont effectués toutes les 4 semaines et toutes les semaines lors des 2 premières cures de traitement par régorafénib pour les patients du bras B. Un examen d’imagerie et d’autres prélèvements sanguins sont effectués toutes les 8 semaines pendant la première année de l’étude, puis toutes les 12 semaines jusqu’à la progression de la maladie. Une sous-étude est réalisée et deux examens TEP sont effectués, un au début de la fenêtre thérapeutique sans le médicament et l’autre à la fin de la période de fenêtre thérapeutique lors de la 3ème cure. Les patients sont suivis selon les procédures habituelles du centre.;


Primary objective

Déterminer si un schéma posologique alternant l’imatinib et le régorafénib possède une activité et une sécurité d’emploi suffisantes pour garantir une évaluation supplémentaire comme traitement en première intention.;


Secondary objective

Déterminer le taux de réponse tumorale objective après 2 cures de traitement. Déterminer le taux de bénéfice clinique (maladie stable, réponse partielle, réponse complète) après 2 cures de traitement. Déterminer le taux de réponse complète. Déterminer le délai jusqu’à l’échec du traitement. Déterminer la sécurité d’emploi, la toxicité et la tolérance du traitement. Déterminer la survie globale. Evaluer les modifications sur l’imagerie (TEP) pendant la période de fenêtre thérapeutique de régorafénib et d’imatinib (dans un sous-ensemble de participants dans des centres sélectionnés). Evaluer le taux d’imatinib plasmatique à 3 et 11 semaines après le début du traitement dans les deux bras, et le taux de régorafénib plasmatique dans le bras B à 7 et 15 semaines après le début du traitement. Evaluer les biomarqueurs circulants comme marqueurs pronostic et/ou prédictifs dont (liste non exhaustive) : taux de facteurs de croissance sérique/plasmatique circulants et de cytokines, mutations du gène KIT/gène du récepteur du facteur alpha de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA) dans l’ADN circulant dans le sang (« biopsie liquide »), charge ADN. Evaluer les biomarqueurs des tissus tumoraux dont, sans s’y limiter, les protéines en lien avec les voies de signalisation et d’angiogenèse du PDGFR. Evaluer le taux de patients ayant subi une résection chirurgicale macroscopiquement complète de toute maladie résiduelle.


Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans.
  • Tumeur stromale gastro-intestinale (TSGI) confirmée histologiquement, métastatique et non résécable, mesurable (RECIST v1.1) ; tissu tumoral disponible pour revue centrale.
  • Traitement adjuvant par imatinib et terminé au moins 3 mois avant l’entrée dans l’étude. Les patients en progression de leur TSGI alors qu’ils sont traités par une thérapie adjuvante ne sont pas éligibles dans cette étude.
  • Traitement à l’étude démarré dans les 2 semaines suivant la randomisation.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, plaquettes ≥ 100 x 109/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS, phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LNS, lipase ≤ 1,5 x LNS.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine > 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) et créatinine ≤ 1,5 x LNS, protéinurie
  • Méthode de contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et durant 8 semaines après la dernière administration de traitement.
  • Test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l’inclusion dans l’étude.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Métastases cérébrales.
  • Histoire de maladie maligne dans les 5 ans précédant l’inclusion à l’étude à l’exception des patients ayant eu un carcinome in situ, un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou un carcinome superficiel transitoire de la vessie, traité de façon adéquate. Les patients avec antécédent de cancer mais sans maladie depuis au moins 5 ans après leur traitement sont éligibles.
  • Maladie gastro-intestinale concomitante pouvant empêcher l'absorption de l'imatinib ou du régorafénib – (une gastrectomie ou une résection intestinale préalable n'exclut pas les patients de cette étude) ; incapacité à avaler des comprimés.
  • Événements thrombotiques ou ischémiques artériels, tels qu'un accident vasculaire cérébral ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la randomisation ou des événements thrombotiques veineux majeurs nécessitant l'utilisation d'un anticoagulant tel que la warfarine dans les 6 mois précédant la randomisation.
  • Insuffisance cardiaque congestive (NYHA ≥ grade 2), angor instable ou nouvelle angine de poitrine au cours des 3 derniers mois, ou IAM au cours des 6 mois précédents ; arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti arythmique (les bêtabloquants ou la digoxine sont autorisés).
  • Hémorragie ou événement hémorragique ≥ grade 3 (CTCAE v4.0) dans les 4 semaines précédant la randomisation.
  • Hypertension artérielle mal contrôlée.
  • Infection active de grade > 2 (CTCAE v4.0).
  • Maladie pulmonaire interstitielle avec signes et symptômes persistants.
  • Présence de la mutation PDGFR D842V ou autre mutation connue pour engendrer une résistance à l’imatinib.
  • Hypersensibilité connue à un des produits de l’étude, à une des classes des produits à l’étude ou à leurs excipients.
  • Procédure chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique significative dans les 28 jours précédant la randomisation, ou plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture.
  • Utilisation de modificateurs de réponse biologique tels que le G-CSF, dans les 3 semaines précédant la randomisation.
  • Traitement préalable par ITK pour la maladie métastatique à l’exception des patients ayant interrompu leur traitement par imatinib depuis plus de 21 jours.
  • Utilisation d’un autre produit expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
  • Inhibiteurs puissants du cytochrome P CYP3A4 (clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinovir, télithromycine, voriconazole) ou inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis).
  • Incapacité à comprendre et se conformer aux exigences de l’étude, incluant le traitement et les évaluations.
  • Toute autre condition médicale ou psychiatrique qui pourrait interférer avec les exigences du protocole.
  • Sérologie VIH positive.
  • Sérologie VHB positive.
  • Sérologie VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.