Extrait

Le mélanome est un cancer de la peau qui se développe à partir des cellules appelées mélanocytes. Il représente 10 % des cas de cancers de la peau. Il s’agit du cancer de la peau le plus grave, du fait de sa forte tendance à évoluer vers des formes métastasiques. Le gène BRAF, impliqué dans la croissance des cellules, peut présenter des mutations dans certains types de cancers, comme par exemple la mutation BRAF V600 dans le cas du mélanome. Les traitements utilisant des inhibiteurs du gène BRAF ont considérablement changé les recommandations thérapeutiques pour le traitement du mélanome métastatique, offrant un taux de réponse élevé. Le dabrafénib est l’un des inhibiteurs du gène BRAF majoritairement prescrits en première intention pour le traitement du mélanome métastatique avec mutation BRAF V600. Le gène p53 contrôle diverses fonctions biologiques, comme l’arrêt du cycle cellulaire, la mort programmée et le vieillissement des cellules. Dans les cas de cancer humain, ces fonctions sont souvent inactivées. APR-246 est un ré-activateur du gène p53 qui a montré une efficacité anticancéreuse en association avec un inhibiteur de BRAF (dabrafénib ou vémurafénib) lors d’études précliniques. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du médicament APR-246 en association avec le dabrafénib chez des patients ayant un mélanome cutané métastatique et/ou non résécable avec mutation BRAF V600 résistant à la combinaison dabrafénib/tramétinib. L’étude comprendra 2 parties : Les patients participants à la première partie recevront de l’APR246 une fois par semaine associé à du dabrafénib deux fois par jour lors de chaque cure de 4 semaines. La dose de l’APR246 sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième partie. Le traitement sera répété pendant environ 4 mois en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients participant à la partie 2 recevront de l’APR246 une fois par semaine à la dose recommandée établie lors de la partie 1, associé à du dabrafénib deux fois par jour lors de chaque cure de 4 semaines. Le traitement sera répété pendant environ 4 mois en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Une biopsie sera effectuée chez tous les patients à l’entrée dans l’étude (avant le début du traitement) et après 4 semaines de traitement (en cas de réponse non métabolique) et une biopsie optionnelle sera effectuée en cas de progression de la maladie. Les patients seront suivis pendant 30 jours après la fin du traitement à l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b-2 non randomisée et monocentrique. L’étude comprend 2 parties : Partie 1b (escalade de dose) : les patients reçoivent de l’APR246 en IV une fois par semaine selon un schéma d’escalade de doses, en association avec du dabrafénib PO deux fois par jour lors de chaque cure de 4 semaines. Le traitement est répété pendant environ 4 mois en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Partie 2 (extension de cohorte) : les patients reçoivent de l’APR246 en IV une fois par semaine à la dose recommandée établie lors de la partie 1, en association avec du dabrafénib PO deux fois par jour lors de chaque cure de 4 semaines. Le traitement est répété pendant environ 4 mois en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une biopsie est effectuée chez tous les patients à l’entrée dans l’étude (avant le début du traitement) et après 4 semaines de traitement (en cas de réponse non métabolique) et une biopsie optionnelle est effectuée en cas de progression de la maladie. Les patients sont suivis pendant 30 jours après la fin du traitement à l’étude.;

Objectif principal

PHASE 1 : - Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de l’APR-246 en association avec le dabrafénib. - Déterminer la dose recommandée en phase 2 (DRP2) de la combinaison dabrafénib/tramétinib. PHASE 2 : évaluer l’activité antitumorale de l’APR-246 en association avec le dabrafénib.;

Objectif secondaire

Déterminer plus en détail la sécurité d’emploi de l’association APR-246/dabrafénib. Décrire le profil pharmacocinétique de l’APR-246 administré une fois par semaine en association avec le dabrafénib. Décrire plus en détail l’activité anti-tumorale de la combinaison APR-246/dabrafénib. Déterminer la réponse métabolique par rapport à la valeur initiale au moyen d’un examen PET-CT au FDG.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Mélanome cutané malin métastatique et/ou non résécable confirmé, avec mutation BRAF V600 positive, mesurable selon les critères RECIST v1.1 et traité en première intention avec une polythérapie combinant le dabrafénib et le tramétinib ou en seconde intention après une première intention avec une immunothérapie.
• Progression de la maladie selon les critères RECIST v1.1 après au moins quatre semaines de traitement par dabrafénib/tramétinib et maintien du traitement par dabrafénib.
• Pour la phase II uniquement : maladie métabolique mesurable selon les critères PERCIST.
• Disponibilité de tissus provenant de lésions métastatiques.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL, plaquettes ≥ 100 x 109/L et coagulation ≤ 1,5 fois LSN.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2 x LNS (ou ≤ 3 x LNS en cas de métastases hépatiques), albumine ≥ 2,5 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min, potassium dans les valeurs normales de l’établissement et albumine ≥ 2,5 g/dl.
• Fonction de coagulation : International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction ionique : potassium dans les valeurs normales de l’établissement.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastase cérébrale non traitée ou symptomatique, leptoméningite ou compression médullaire.
• Diabète non contrôlé, hypertension ou autres pathologies susceptibles d’interférer avec l’évaluation de la toxicité.
• Présence d’une maladie gastro-intestinale active ou d’une autre pathologie susceptible d’interférer significativement avec l’absorption, la diffusion, le métabolisme ou l’excrétion des médicaments.
• Présence d’un mélanome uvéal et/ou d’autres mélanomes non cutanés.
• Tumeur primitive du système nerveux central.
• Antécédents de syndrome coronarien aigu (y compris angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent ou événement thrombo-embolique dans les 24 semaines précédant l’inclusion dans l’étude.
• Insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV selon le système de classification fonctionnelle NYHA.
• Historique familiale d’intervalle QT long et/ou arythmie ventriculaire grave.
• Prise ou nécessité de la prise d’un médicament interdit au cours de la période de traitement avec le médicament de l’étude et dans les 28 jours précédant la première administration de l’APR-246.
• Prise de corticoïdes non stabilisée.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 liées à un traitement anticancéreux antérieur, à l’exception de l’alopécie.
• Réaction d’hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie connue aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l’étude ou aux excipients.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov