Extrait

Le glioblastome est le plus fréquent des cancers primaires du cerveau chez l’adulte et représente environ 60 à 70 % des gliomes malins. Environ 35 à 40 % des patients ayant un glioblastome ont un statut MGMT méthylé, qui est un marqueur pronostique de la réponse au traitement par le témozolomide, associé à un meilleur pronostic de la maladie. Le glioblastome est une tumeur particulièrement agressive, malgré la chirurgie et la radiothérapie associée au témozolomide. Par conséquent, il est nécessaire de trouver des stratégies de traitement plus efficaces. Le BGB-290 est une thérapie ciblée (inhibiteur sélectif de PARP) qui, comme l’ont démontré des études précliniques, est capable de pénétrer dans le cerveau et d’inhiber la croissance des cellules tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du BGB-290 associé à une radiothérapie et/ou au témozolomide chez des patients ayant un glioblastome primaire récurrent ou réfractaire. Les patients seront répartis en 3 groupes. Les patients du premier groupe recevront du BGB-290, 2 fois par jour à des expositions croissantes de 2, 4 et 6 semaines, associé à une radiothérapie une fois par jour, 5 jours par semaine pendant 6 ou 7 semaines. Les patients du deuxième groupe recevront du BGB-290, 2 fois par jour à la posologie déterminée dans le premier groupe, associé à une radiothérapie une fois par jour, 5 jours par semaine pendant 6 ou 7 semaines et au témozolomide tous les jours pendant 3 semaines lors de cure de 4 semaines. Les patients du troisième groupe recevront du BGB-290 2 fois par jour associé au témozolomide tous les jours pendant 3 semaines lors de cure de 4 semaines. Les patients recevront le traitement jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant 5 ans maximum.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b/2 non randomisée et multicentrique. Les patients sont répartis en 3 bras : - Bras A : les patients reçoivent du BGB-290 PO 2 fois par jour à des expositions croissantes de 2, 4 et 6 semaines, associé à une radiothérapie de 60 Gy, à raison de 1,8 à 2 Gy par fractions, 5 fraction par semaine pendant 6 ou 7 semaines. - Bras B : les patients reçoivent du BGB-290 PO 2 fois par jour à la posologie déterminée dans le bras A associé à une radiothérapie de 60 Gy, à raison de 1,8 à 2 Gy par fractions, 5 fraction par semaine pendant 6 ou 7 semaines, et au témozolomide PO 1 fois par jour pendant 3 semaines, lors de cures de 4 semaines. - Bras C : les patients reçoivent du BGB-290 PO 2 fois par jour associé au témozolomide PO une fois par jour pendant 3 semaines, lors de cures de 4 semaines. Les patients reçoivent le traitement jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients sont suivis pendant 5 ans maximum.;

Objectif principal

Pour la phase 1b, évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du BGB-290 associé à la radiothérapie, du BGB-290 associé à la radiothérapie et au témozolomide et du BGB-290 associé au témozolomide. Pour la phase 1b, identifier les toxicités limitant la dose et déterminer la dose maximale tolérée ou la dose maximale administrée du BGB-290 associé à la radiothérapie et au témozolomide, du BGB-290 associé au témozolomide, du témozolomide associé à la radiothérapie et à la dose maximale tolérée du BGB-290 du bras A et du témozolomide associé à la dose complète de BGB-290. Pour la phase 1b, sélectionner le calendrier recommandé en phase 2 pour la dose complète de BGB-290 associé à la radiothérapie, la dose recommandée en phase 2 pour le témozolomide associé à la radiothérapie et à la dose maximale tolérée ou la dose maximale administrée pour le BGB-290 du bras A et la dose recommandée en phase 2 pour le témozolomide associé à la dose complète de BGB-290. Pour la phase 2, évaluer l’efficacité du BGB-290 associé à la radiothérapie, du BGB-290 associé à la radiothérapie et au témozolomide, du BGB-290 associé au témozolomide.;

Objectif secondaire

Pour la phase 1b, caractériser la pharmacocinétique du BGB-290 associé à la radiothérapie et/ou au témozolomide. Pour la phase 1b, réaliser une évaluation préliminaire de l’efficacité du BGB-290 associé à la radiothérapie et/ou au témozolomide. Pour la phase 2, évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du BGB-290 associé à la radiothérapie et/ou au témozolomide. Pour la phase 2, caractériser la pharmacocinétique du BGB-290 associé à la radiothérapie et/ou au témozolomide. Évaluer les biomarqueurs candidats dans le tissu tumoral d’archive et dans la circulation sanguine périphérique comme marqueurs potentiels de réponse, de résistance ou de progression de la maladie.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Glioblastome confirmé à l’histopathologie (grade IV OMS) avec un composant supratentoriel.
• Pour les bras A et B, capacité à débuter une radiothérapie dans ≤ 49 jours après la chirurgie, mais ≥ 14 jours après une biopsie ou ≥ 28 jours après une biopsie ouverte ou une craniotomie avec cicatrisation adéquate.
• Pour les bras A et B, documentation du statut non méthylé du promoteur du gène MGMT.
• Pour le bras C, maladie en progression > 2 mois après la fin de la thérapie initiale.
• Pour le bras C, au moins une lésion mesurable selon les critères mRANO.
• Pour le bras C extension 1, documentation du statut non méthylé du promoteur du gène MGMT.
• Pour le bras C extension 2, documentation du statut méthylé du promoteur du gène MGMT.
• Accord pour fournir du tissu tumoral archivé pour des analyses exploratoires des biomarqueurs.
• Capacité à passer des séries d’imagerie par résonance magnétique.
• Imagerie par résonance magnétique ≤ 14 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation : rapport international normalisé ≤ 1,5 LNS, temps de céphaline activé ≤ 1,5 LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 4 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS, albumine ≥ 3 g/dL.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer dès 3 mois avant le début du traitement de l’étude, pendant la durée de l’étude et au moins 90 jours après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Troubles convulsifs non contrôlés.
• Infection active nécessitant des antibiotiques.
• Maladie gastrointestinale inflammatoire active, diarrhée chronique, diverticulose connue ou antécédent de résection gastrique ou de chirurgie par anneau gastrique Lap-Band. Le reflux gastro-oesophagien sous traitement par inhibiteurs de la pompe à protons est autorisé.
• Trouble hémorragique actif, notamment saignement gastro-intestinal, mis en évidence par hématémèse, hémoptysie significative ou méléna dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude.
• Maladie concomitante significative qui pourrait entraîner le décès du patient avant le décès dû au glioblastome.
• Diagnostic de tumeur maligne sauf un cancer de la peau non mélanomateux excisé par voie chirurgicale, carcinome in situ du col de l’utérus traité adéquatement, cancer de la prostate localisé traité en intention curative, cancer de la vessie de faible stade traité adéquatement, carcinome canalaire in situ traité par chirurgie en intention curative ou malignité diagnostiquée > 2 ans auparavant sans aucun signe actuel de présence de la maladie et sans traitement depuis ≤ 2 ans avant le début du traitement de l’étude.
• Ischémie cardiaque en cours ou embolie pulmonaire symptomatique en cours. Infarctus aigu du myocarde, insuffisance cardiaque NYHA ≥ 3, arythmie ventriculaire de grade ≥ 2, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude.
• Pour les bras A et B, traitement antérieur (sauf une chirurgie) avec une radiothérapie, chimiothérapie locale ou traitement systémique antérieur pour des tumeurs du système nerveux central de grade inférieur.
• Pour le bras C, chimiothérapie systémique antérieure autre que le témozolomide pour le glioblastome, de grade IV OMS, y compris chimiothérapie cytotoxique expérimentale, inhibiteurs de kinase à petites molécules, implants Gliadel® ou agents biologiques, tels que des cytokines ou des anticorps.
• Chimiothérapie, biothérapie, immunothérapie ou traitement par un agent expérimental dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus courte) avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement anticoagulant par héparine, warfarine ou autres anticoagulants. L’aspirine à faible dose et/ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont autorisés. L’utilisation de thrombolytiques pour établir la perméabilité des cathéters veineux à demeure est autorisée. Un traitement anticoagulant prophylactique pour les dispositifs d’accès veineux est autorisé.
• Utilisation dans les 10 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus courte) avant le début du traitement de l’étude d’aliments ou de médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou des inducteurs puissants du CYP3A4 ou besoin anticipé de ces aliments ou médicaments.
• Pour les bras B et C, hypersensibilité connue à l’un des composants du témozolomide ou à la dacarbazine.
• Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique significative dans les 28 jours avant le début du traitement ou besoin anticipé d’une intervention chirurgicale majeure pendant le déroulement de l’étude.
• Effets aigus non résolus d’un traitement antérieur de grade ≥ 2 à l’exception des événements indésirables qui ne constituent pas un risque pour la sécurité.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
• Incapacité à se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHA, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov