Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puis qu’elles représentent 90 % des cancers humains. Le KO-947 est un inhibiteur d’ERK, protéine qui joue un rôle clé dans la survie, la croissance et la prolifération des cellules tumorales. Le KO-947 a montré dans les études précliniques une activité antiproliférative puissante dans des cellules tumorales de plusieurs types de tumeurs mutées pour BRAF, NRAS ou KRAS et une réduction de la tumeur dans des modèles animaux d’adénocarcinomes mutés pour BRAF et des carcinomes squameux avec BRAF et RAS de type sauvage. L’objectif de cette étude est de déterminer la dose maximale tolérée et d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité préliminaire du KO-947 chez des patients ayant des tumeurs malignes non hématologiques récurrentes ou réfractaires localement avancées, non résécables ou métastatiques. L’étude comprendra 3 étapes : Lors de la 1ère étape, les patients recevront du KO-947 selon un schéma d’escalade de dose. La dose de KO-947 sera progressivement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer. Lors de la 2ème étape, les patients recevront le KO-947 à la dose la mieux adaptée, déterminée lors de la 1ère étape. Lors de la 3ème étape, seuls 2 groupes de patients sélectionnés selon leur tumeur recevront le KO-947 à la dose la mieux adaptée. Les patients seront suivis jusqu’à 30 jours après la fin de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 non randomisée et multicentrique. L’étude comprend 3 étapes : une escalade de dose, une expansion de la dose maximale tolérée et deux cohortes d’extension spécifiques du type de tumeur. Tous les patients reçoivent du KO-947 en IV. Les patients sont suivis jusqu’à 30 jours après la fin de l’étude.;

Objectif principal

Déterminer la dose maximale tolérée du KO-947 en monothérapie dans une cure de 28 jours.;

Objectif secondaire

Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables. Déterminer la concentration maximale plasmatique du KO-947 le premier jour de la première et de la deuxième cure. Déterminer la concentration plasmatique du KO-947 à 24h après le dosage du premier jour de la première et de la deuxième cure. Déterminer le temps pour atteindre la concentration maximale plasmatique du KO-947 le premier jour de la première et de la deuxième cure. Déterminer le temps jusqu’à la dernière concentration plasmatique détectable du KO-947 le premier jour de la première et de la deuxième cure. Déterminer la demi-vie terminale du KO-947 le premier jour de la première et de la deuxième cure. Déterminer l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du KO-947 de 0 à 24h le premier jour de la première et de la deuxième cure. Déterminer l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du KO-947 de 0 à la dernière concentration plasmatique détectable le premier jour de la première et de la deuxième cure. Déterminer la concentration minimale plasmatique du KO-947 le premier jour de la première et de la deuxième cure.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur maligne non hématologique localement avancée, non résécable ou métastatique, récurrente et/ou réfractaire pour laquelle un traitement standard avec un agent approuvé n’existe pas ou n’est pas efficace.
• Pour les parties d’escalade de dose et d’expansion de la dose maximale tolérée, diagnostic confirmé d’un des types de tumeurs suivants : tumeur maligne d’histologie non squameuse porteuse de mutations de BRAF, KRAS, NRAS ou HRAS ou tumeur maligne d’histologie squameuse. En cas d’histologie mélangée, la squameuse doit être l’histologie prédominante.
• Pour les cohortes d’extension spécifiques du type de tumeur, cancer du poumon non à petites cellules muté pour RAS ou BRAF ayant reçu au moins un traitement approuvé pour une maladie localement avancée ou métastatique suivie d’une progression de la maladie documentée ou un carcinome squameux de la tête et du cou ayant reçu au moins un traitement approuvé pour une maladie localement avancée ou métastatique suivie d’une progression de la maladie documentée.
• Au moins une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Consentement pour fournir des échantillons de tumeur fixés dans de la formaline et incorporés dans de la paraffine sous forme de blocs pour l’archivage et consentement pour une biopsie de la tumeur si le tissu archivé n’est pas disponible.
• Pour la cohorte d’expansion de la dose maximale tolérée, lésion tumorale accessible et consentement pour avoir une biopsie de la tumeur de ces lésions pendant la sélection et après le début du traitement de l’étude.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 2 en cas de métastases hépatiques), transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
• Fonction pancréatique : albumine sérique ≥ 2,8 g/dL.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault ou MDRD).
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72h avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 4 semaines après la fin du traitement de l’étude (pour les hommes aussi 2 semaines avant le début de l’étude).
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales, leptoméningées ou épidurales non contrôlées (à moins qu’elles soient traitées et bien contrôlées pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement de l’étude). Métastases cérébrales contrôlées qui nécessitent des corticostéroïdes à forte dose en continu dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Antécédent d’occlusion veineuse rétinienne, décollement de rétine ou dégénérescence maculaire néovasculaire. Signe de pathologie rétinienne visible évalué à l’examen ophtalmologique et considéré comme un facteur de risque de thrombose veineuse rétinienne ou de décollement de la rétine.
• Infection active non contrôlée bactérienne, virale ou fongique qui nécessite un traitement systémique.
• Maladie concomitante ou condition qui peut interférer avec la démarche de l’étude ou qui pourrait engendrer un risque inacceptable pour le patient.
• Traitement antérieur pour un angor instable au cours de l’année précédente, infarctus du myocarde au cours de l’année précédente, accident vasculaire cérébral au cours de l’année précédente, antécédent d’insuffisance cardiaque NYHA ≥ 3 ou arythmie cardiaque grave en cours qui nécessite un traitement sauf un fibrillation auriculaire.
• Traitement systémique antérieur dans les 2 semaines avant l’inclusion.
• Traitement en cours avec un agent anticancéreux.
• Allergie ou hypersensibilité aux composants de la formulation du KO-947, ex. dextrose, hydroxypropyl-béta-cyclodextrine, acide acétique, acétate de sodium et de l’eau pour l’injection.
• Radiothérapie dans les 2 dernières semaines. Si la radiation était localisée dans le seul site de maladie mesurable, il doit y avoir une documentation d’une progression de la maladie du site irradié. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës de la radiothérapie.
• Chirurgie majeure, autre qu’une chirurgie de diagnostic, dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude sans récupération complète.
• Antécédent de toxicité significative antérieure (de grade ≥ 2 qui nécessite un arrêt du traitement permanent) liée à un inhibiteur de BRAF, MEK ou ERK.
• Absence de retour à un grade ≤ 1 de toutes les toxicités aiguës selon les critères NCI CTCAE V 4.03 (sauf toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité selon le promoteur et l’investigateur) ou toxicité jugée irréversible par l’investigateur.
• Toxicité gastrointestinale de grade > 1 qui ne peut pas être contrôlée avec des mesures de soins de support.
• Participation à une étude interventionnelle dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant le début du traitement de l’étude.
• Incapacité légale ou capacité légale limitée.
• État mental altéré qui peut limiter la capacité du patient à comprendre ou fournir le consentement éclairé et à se conformer aux contraintes du protocole. Incapacité ou réticence à se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr