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Le cancer du rein est le 8e cancer le plus fréquent dans le monde. Pour les formes localisées de cancer, diagnostiquées de façon précoce, l’intervention chirurgicale reste le traitement privilégié. Il consiste à retirer tout ou une partie du rein malade. Malgré cette intervention, le taux de récidive du cancer suite à l’opération reste élevé. La recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques est un enjeu primordial pour réduire le risque de récidive et augmenter la guérison des patients. Deux thérapies de modes d’action différents mais complémentaires ont montré une efficacité clinique sur les cancers du rein. Ce sont des médicaments d’immunothérapie ; ils ont pour but de stimuler les cellules du système immunitaire pour qu’elles attaquent et détruisent les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est de comparer un traitement associant le nivolumab et l’ipilimumab avec un placebo chez des patients ayant un cancer du rein localisé ayant été traité par néphrectomie complète ou partielle et à haut risque de récidive. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du premier groupe recevront du nivolumab toutes les 2 semaines et de l’ipilimumab toutes les 6 semaines. Les patients du deuxième groupe recevront un placebo à la place des 2 traitements selon les mêmes modalités que dans le premier groupe. Lorsque les patients recevront les 2 traitements le même jour (lors des cures 1, 4, 7 et 10), le nivolumab sera administré en premier puis l’ipilimumab 30 min après. Le traitement sera répété pour un maximum de 12 cures (36 semaines maximum après la 1re dose) ou jusqu’à intolérance ou récurrence de la maladie. Un bilan d’imagerie par scanner ou imagerie par résonnance magnétique (IRM) du thorax, de l’abdomen et du pelvis sera réalisé dans les 8 semaines après la néphrectomie, à la 23e, 36e, 52e semaine et tous les 6 mois pendant les années 2 à 6, puis tous les ans jusqu’à 10 ans. Des prélèvements sanguins seront effectués le 1er jour de chaque cure puis lors du suivi. Les patients répondront à des questionnaires le 1er jour de chaque cure avant toute procédure liée à l’étude, puis aux 2 premières visites de suivi. Les patients seront suivis à 30 et 100 jours après la dernière dose du traitement reçu. Puis, ils seront suivis par contact téléphonique ou éventuellement sur centre toutes les 12 semaines jusqu’à 10 ans.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras A : les patients reçoivent du nivolumab en perfusion IV toutes les 2 semaines et de l’ipilimumab en perfusion IV toutes les 6 semaines. - Bras B : les patients reçoivent un placebo à la place des 2 traitements selon les mêmes modalités que dans le bras A. Les jours de double administration (lors des cures 1, 4, 7 et 10) le nivolumab est administré en premier puis l’ipilimumab 30 min après. Le traitement est répété pour un maximum de 12 cures (36 semaines maximum après la 1re dose) ou jusqu’à toxicité inacceptable ou récurrence. Une évaluation tumorale par CT-scan ou IRM du thorax, de l’abdomen et du pelvis est réalisée dans les 8 semaines après la néphrectomie, à la 23e, 36e, 52e semaine et tous les 6 mois pendant les années 2 à 6, puis annuellement jusqu’à 10 ans. Des prélèvements sanguins sont effectués à J1 de chaque cure puis lors du suivi. Les patients répondent à des questionnaires à J1 de chaque cure avant toute procédure liée à l’étude, puis aux 2 premières visites de suivi. Les patients sont suivis à 30 et 100 jours après la dernière dose du traitement reçu. Puis, ils sont suivis par contact téléphonique ou éventuellement sur centre toutes les 12 semaines jusqu’à 10 ans.;

Primary objective

Comparer la survie sans récidive (DFS) évaluée par un comité indépendant de revue centralisée en aveugle dans les 2 bras de traitement.;

Secondary objective

Comparer la survie globale (OS), y compris les taux de survie globale à 5 ans, dans les 2 bras de traitement. Décrire la sécurité d’emploi et la tolérance de l’association nivolumab/ipilimumab.

Inclusion criteria

• Age ≥ 18 ans.
• Carcinome rénal à prédominance de cellules claires, y compris pour les tumeurs avec différentiations sarcomatoïdes, confirmé histologiquement par la tumeur post-néphrectomie, de stade pathologique : pT2a, G3 ou G4, NO, M0 ; pT2b, G, NO, M0 ; pT3, G, NO, M0 ; pT4, G, NO, M0 ; pT, G, N1, M0 (classification AJCC version 2010).
• Tumeur rénale complètement réséquée, et néphrectomie ne datant pas de moins de 4 semaines ni de plus de 12 semaines avant la randomisation ; une néphrectomie partielle est autorisée si tous les critères d’inclusion sont respectés et si des marges chirurgicales négatives sont obtenues.
• Bloc fixé au formol, inclus en paraffine ou des lames de tissu tumoral, obtenu(es) dans les 3 mois précédant l’inclusion, préférentiellement du tissu prélevé lors de la néphrectomie, avec un rapport pathologique associé (biopsie excisionnelle ou cicatricielle ou biopsie par aiguille creuse).
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Méthodes de contraception efficaces pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Signes cliniques ou radiologiques caractéristiques d’une maladie macroscopique résiduelle ou de métastases à distance (M0) après la néphrectomie (évaluation tumorale de baseline réalisée entre 4 et approximativement 12 semaines après la néphrectomie).
• Pathologie maligne active au cours des 3 dernières années sauf : cancer local guéri tel que les cancers des cellules basales ou épidermoïdes de la peau, tumeurs superficielles de la vessie, cancer in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein.
• Insuffisance surrénale non contrôlée.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée, à l’exception du diabète de type I ou d’un hypothyroïdisme nécessitant uniquement un traitement hormonal de substitution, des désordres cutanés (comme un vitiligo, un psoriasis ou une alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou une pathologie non susceptible de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe sont autorisés dans l’étude.
• Toute condition médicale sévère ou sérieuse, aiguë ou chronique, ou anomalie de laboratoire qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration du traitement, incluant les infections en cours ou actives qui requièrent des antibiotiques parentéraux.
• Antécédent d’hypersensibilité sévère à des anticorps monoclonaux.
• Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité à l’un des composants des traitements à l’étude.
• Nécessité de traitement par corticoïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant le 1er jour de traitement. Les stéroïdes topiques, oculaires, intra-auriculaires, intranasaux inhalés, ou administrés dans le cadre d’une hormonothérapie de substitution > 10mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
• Tout traitement antérieur par anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticorps anti CTLA-4, ou tout autre anticorps ou agent ciblant les voies de co-stimulation ou points de contrôle des cellules T.
• Tout traitement anti-cancéreux systémique antérieur, y compris chimiothérapie, agents anti-angiogéniques ou traitement d’investigation, donné en tant que traitement néo-adjuvant, adjuvant ou métastatique pour le carcinome rénal.
• Patient dans l’incapacité de venir aux visites prévues, de suivre le calendrier de traitement, celui des analyses de laboratoire et les autres procédures de l’étude.
• Toute condition psychiatrique sévère ou sérieuse, aiguë ou chronique, qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration du traitement.
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une précédente étude clinique.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Patient privé de liberté ou sous mesure de protection juridique.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr