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L’objectif de cet essai d'évaluer l’efficacité d'une adaptation de la dose de carboplatine, dans le cadre d'un traitement de chimiothérapie par paclitaxel, ifosfamide, carboplatine et étoposide (TICE), chez des patients ayant une tumeur germinale réfractaire et en rechute. Les patients recevront une chimiothérapie comprenant une perfusion de paclitaxel (3h) le premier jour et, les trois jours suivants, une perfusion d’ifosfamide (3h). Les patients recevront également des injections de G-CSF, deux fois par jour à partir de la dernière perfusion d’ifosfamide. Onze jours après le début des traitements, des cellules souches périphériques seront prélevées aux patients par cytaphérèses réparties sur 3 jours. Au quinzième jour et en l'absence de progression de la maladie, les traitements seront répétés pour réaliser une deuxième cure. Les cytaphérèses ne seront pas renouvelées si suffisamment de cellules auront déjà été prélevées. Dans les deux à trois semaines après le début de la deuxième cure de chimiothérapie, les patients recevront un traitement dit d’intensification (hautes doses) comprenant une perfusion de carboplatine (1h) suivie d’une perfusion d’étoposide (1h) les trois premiers jours. Les patients recevront également une injection de G-CSF deux fois par jour à partir de la dernière perfusion d’étoposide et jusqu’à stabilisation des globules blancs. Le cinquième jour de traitement, les cellules souches périphériques qui auront été prélevées seront réinjectées aux patients. Ce traitement d'intensification sera répété toutes les deux ou trois semaines, jusqu’à réaliser trois cures. Au cours du traitement d'intensification, la tolérance au carboplatine et son élimination par le patient seront régulièrement évalués, de façon à pouvoir augmenter progressivement la dose délivrée. Après la fin des traitements, les patients seront suivis tous les mois la première année, tous les deux mois la deuxième année, tous les six mois les deux années suivantes et enfin au bout d’un an la cinquième année. Dans le cadre de cet essai, les patients pourront également participer à une étude de génétique associée, nécessitant un prélèvement sanguin supplémentaire avant le début du traitement.

Scientific Abstract

Il s’agit d’un essai de phase 2, non randomisé et multicentrique. Les patients reçoivent un traitement associant du paclitaxel en IV à J1 et de l’ifosfamide en IV de J2 à J4. Les patients reçoivent également du G-CSF en SC 2 fois par jour, 6h après la dernière perfusion d’ifosfamide. Les patients ont des cytaphérèses entre J11 et J13 afin de recueillir les CSP. En l'absence de progression de la maladie, les traitements sont répétés à J14 pour une 2ème cure (sauf les cytaphérèses si les prélèvements précédents ont été suffisants). Deux à trois semaines après le début de la 2ème cure, les patients reçoivent un traitement d’intensification comprenant du carboplatine suivi d’étoposide de J1 à J3 en IV, et la réinjection des CSP en IV à J5. les patients reçoivent également du G-CSF en SC 2 fois par jour, 6 h après la dernière perfusion d’étoposide, pendant 3 jours consécutifs. Ces traitements sont répétés toutes les 2 ou 3 semaines, jusqu’à 3 cures. Un prélèvement sanguin est réalisé à J1, J2 et J3 de chaque cure d’intensification. Le prélèvement à J1 permet le calcul de la dose de carboplatine à injecter à J3 de la cure et le prélèvement à J3 le calcul de la dose de carboplatine à injecter à J1 et J2 de la cure suivante. Les patients sont suivis tous les mois la 1ère année après la fin du traitement, tous les 2 mois la 2ème année, tous les 6 mois la 3ème et 4ème année et au bout d’un an, la 5ème année. Au cours de cet essai, les patients peuvent participer à une étude ancillaire optionnelle (ADN génomique) nécessitant un prélèvement sanguin supplémentaire avant la 1ère cure.;

Primary objective

Évaluer le taux de réponse complète aux traitements.;

Secondary objective

Évaluer la tolérance. Évaluer la survie sans progression. Évaluer le temps jusqu’à progression. Évaluer la survie globale. Évaluer la pharmacocinétique. Étudier la pharmacocinétique de l’étoposide. Rechercher les polymorphismes génétiques.

Inclusion criteria

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeurs germinales quelle que soit l'histologie (TGNS ou séminome : TGS) dont l'origine est gonadique, extra-gonadique, rétropéritonéale ou médiastinale primitive.
• Preuve histologique de tumeur germinale (TGS) ou présence d'un taux de marqueurs permettant de faire le diagnostic sans histologie (TGNS).
• Tumeur en rechute ou en progression de mauvais pronostic en 1ère ligne de traitement, répondant à un des critères suivants : progression après obtention d'une réponse clinique incomplète (maladie stable au mieux) à une association de chimiothérapie à base de cisplatine ; progression des marqueurs dans les 4 semaines suivant l'administration du dernier cycle de chimiothérapie ; progression pendant le traitement de première ligne sans obtention au moins d'une maladie stable ; origine médiastinale primitive en première rechute.
• Rechute après deux lignes de traitement.
• Progression de la maladie documentée par : une augmentation des marqueurs tumoraux (AFP et/ou HCG) ; en absence d'augmentation des marqueurs, un contrôle biopsique qui devra confirmer la présence de cellules tumorales actives.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 150 x 109/L.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS ou
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.
• Fonctions cardiaque (FEVG ≥ 50 %), respiratoire et neurologique compatibles avec l'administration de chimiothérapie intensive.
• Test de grossesse négatif et contraception efficace pour les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Diagnostic de rechute non confirmé par un examen anatomo-pathologique ou par une augmentation des marqueurs tumoraux.
• Tumeurs germinales en rechute avec des facteurs favorables de réponse à un traitement de chimiothérapie conventionnelle (RC durable après cisplatine) : obtention préalable d’une cRC ou d’une réponse clinique incomplète mais avec normalisation des marqueurs et origine testiculaire.
• Lésions de Growing Teratoma.
• Métastases cérébrales symptomatiques malgré une corticothérapie adaptée.
• Traitement d’intensification antérieur.
• Pathologie associée susceptible d'empêcher le patient de recevoir le traitement.
• Autre de cancer dans les 3 années précédant l'entrée dans l'essai, excepté un épithélioma baso-cellulaire cutané.
• Participation à un autre essai thérapeutique comprenant une molécule expérimentale.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Personnes privées de liberté ou sous tutelle.
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques.
• Femme enceinte ou allaitant.

Links

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr