Étude MX93795 : étude de phase 2 randomisée, comparant l’efficacité et la tolérance d’une thérapie guidée par profilage génomique, thérapie ciblée ou immunothérapie anticancéreuse, avec celles d’une c...

Update Il y a 2 mois
Reference: RECF3718

Étude MX93795 : étude de phase 2 randomisée, comparant l’efficacité et la tolérance d’une thérapie guidée par profilage génomique, thérapie ciblée ou immunothérapie anticancéreuse, avec celles d’une chimiothérapie à base de platine chez des patients ayant un cancer primitif inconnu traité par 3 cures de doublet de chimiothérapie d’induction à base de platine.

Woman and Man | 18 years and more

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Les cellules du corps subissent parfois des changements qui rendent leur mode de croissance ou leur comportement anormal. Dans certains cas, les cellules modifiées engendrent un cancer ou une tumeur. L’emplacement où les cellules subissent leur premier changement et où le cancer apparaît, est appelé le siège primitif. Il arrive parfois que les cellules cancéreuses se propagent à d’autres parties du corps. Cette propagation porte le nom de métastase. Le cancer primitif inconnu est un cancer qui s’est déjà propagé lorsqu’il est détecté. Il désigne des cancers pour lesquels la zone de naissance ne peut être déterminée même après que tous les examens appropriés ont été menés. Pour traiter ces différents types de cancer primitif inconnu il est prescrit habituellement une association d’au moins 2 agents chimiothérapeutiques. La plupart des associations médicamenteuses comprennent au moins un médicament à base de platine, du cisplatine ou du carboplatine, et un taxane, du paclitaxel. La thérapie ciblée regroupe les substances qui ont une action ciblée en inhibant le développement ou la multiplication des cellules cancéreuses. L’immunothérapie spécifiques consiste à stimuler certaines cellules immunitaires pour les rendre plus efficaces ou à rendre les cellules tumorales plus reconnaissables par le système immunitaire. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la tolérance d’une thérapie ciblée ou d’une immunothérapie anticancéreuse guidée par profilage génomique avec celles d’une chimiothérapie à base de platine chez des patients ayant un cancer primitif inconnu traité par 3 cures de doublet de chimiothérapie d’induction à base de platine. L’étude comprendra 2 étapes : 1- Lors de la 1ère étape, les patients recevront un doublet de chimiothérapie d’induction à base de platine, laissée aux choix de l’investigateur : * soit du carboplatine et du paclitaxel toutes les 3 semaines, * soit du cisplatine toutes les 3 semaines associé à de la gemcitabine une fois par semaine pendant 2 semaines. * soit du carboplatine toutes les 3 semaines associé à de la gemcitabine une fois par semaine pendant 2 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 3 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. 2 - Lors de la 2ème étape, les patients seront répartis en 2 groupes en fonction de leur réponse à la chimiothérapie de la 1ère étape : Les patients du 1er groupe ayant une réponse complète, partielle ou une maladie stable seront répartis aléatoirement en 2 sous-groupes : - Les patients du 1er sous-groupe recevront une thérapie guidée par profilage moléculaire après évaluation moléculaire de la tumeur. Les patients recevront selon leur profil génomique et aux choix de l’investigateur : * une thérapie ciblée par alectinib ou par olaparib 2 fois par jour, * du vismodégib ou de l’ipatasertib 1 fois par jour, * de l’erlotinib 1 fois par jour associé à du bévacizumab toutes les 3 semaines * du vémurafénib 2 fois par jour associé à du cobimétinib 1 fois par jour * une thérapie ciblée par trastuzumab toutes les 3 semaines associé à un doublet de chimiothérapie à base de platine pendant 3 cures et du pertuzumab à dose initiale forte puis à dose faible toutes les 3 semaines, * une immunothérapie par atézolizumab toutes les 3 semaines seule * de l’atézolizumab associé un doublet de chimiothérapie à base de platine pendant 3 cures. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. - Les patients du 2ème sous-groupe recevront le même traitement que lors de la 1ère étape. Ce traitement sera répété jusqu’à 3 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe ayant une progression de la maladie, recevront un traitement adapté comme celui du 1er sous-groupe de la 2ème étape. Ce traitement sera répété jusqu’à la progression ou la survenue d’une intolérance au traitement. Les patients seront revus au 30e jour après la fin du traitement de l’étude. Les patients seront suivis jusqu’à 18 mois après l’entrée du dernier patient dans l’étude en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes : 1- Étape 1 : les patients reçoivent un doublet de chimiothérapie d’induction à base de platine IV, laissée aux choix de l’investigateur. * soit du carboplatine et du paclitaxel à J1, * soit du cisplatine à J1 et de la gemcitabine à J1 et J8 * soit du carboplatine à J1 et de la gemcitabine à J1 et J8. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. 2- Étape 2 : les patients sont répartis en 2 groupes en fonction de leur réponse à la chimiothérapie de l’étape 1. Groupe 1 : les patients ayant une réponse complète, partielle ou une maladie stable sont randomisés en 2 bras. - Bras A : après évaluation moléculaire de la tumeur et selon leur profil génomique, les patients reçoivent une thérapie ciblée laissée au choix de l’investigateur. * soit de l’alectinib ou de l’olaparib 2 fois par jour, * soit du vismodégib ou de l’ipatasertib 1 fois par jour, * soit de l’erlotinib PO 1 fois par jour, associé à du bévacizumab IV une fois toutes les 3 semaines * soit du vémurafénib PO 2 fois par jour, associé à du cobimétinib PO 1 fois par jour * soit une thérapie ciblée par trastuzumab SC toutes les 3 semaines, associé à un doublet de chimiothérapie IV à base de platine pendant 3 cures et du pertuzumab IV à dose initiale forte puis toutes les 3 semaines à dose faible, *soit une immunothérapie par atézolizumab IV toutes les 3 semaines seul, * soit une immunothérapie par atézolizumab IV toutes les 3 semaines en association avec un doublet de chimiothérapie IV à base de platine pendant 3 cures. Le traitement est répété jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent de nouveau le même choix de chimiothérapie à base de platine lors de l’étape 1 répété jusqu’à 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Groupe 2 : les patients ayant une progression de la maladie reçoivent un traitement adapté comme celui du bras A de l’étape 2. Ce traitement est répété jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont revus à J30 après la fin du traitement de l’étude. Les patients sont suivis jusqu’à 18 mois après l’entrée du dernier patient dans l’étude en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.;


Primary objective

Comparer l’efficacité en termes de survie sans progression d’une thérapie guidée par profilage moléculaire par rapport à celle d’une chimiothérapie à base de platine.;


Secondary objective

Comparer l’efficacité d’une thérapie guidée par profilage moléculaire par rapport à celle d’une chimiothérapie à base de platine en termes de survie globale, de taux de réponse globale et de durée du bénéfice clinique. Évaluer la tolérance d’une thérapie guidée par profilage moléculaire chez tous les patients ayant un cancer primitif inconnu traité par thérapie ciblée ou immunothérapie. Évaluer l’efficacité d’une thérapie guidée par profilage moléculaire chez des patients ayant un cancer primitif inconnu avec progression de la maladie au cours des 3 cures de chimiothérapie d'induction à base de platine. Évaluer les effets mutagènes de 3 cures de chimiothérapie d’induction à base de platine chez des patients ayant un cancer primitif inconnu. Évaluer l’évolution clonale à partir de profil génomique du cancer primitif inconnu pendant le traitement par thérapie ciblée ou immunothérapie. Déterminer les caractéristiques des tumeurs du cancer primitif inconnu et de leur microenvironnement moléculaire. Évaluer l’impact sur la qualité de vie de la thérapie guidée par profilage moléculaire chez des patients ayant un cancer primitif inconnu traité par 3 cures de doublet de chimiothérapie d’induction à base de platine et avec une réponse complète, partielle ou une maladie stable en termes de meilleure réponse documentée. Évaluer l’utilité d’une thérapie guidée par profilage moléculaire sur l’état de santé de tous les patients ayant un cancer primitif inconnu traité par 3 cures de doublet de chimiothérapie d’induction à base de platine et avec une réponse complète, partielle ou une maladie stable en termes de meilleure réponse documentée.


Inclusion criteria

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Cancer primitif inconnu confirmé sur un échantillon tumoral ou échantillon frais de biopsie comme étant de stade localement avancé ou métastatique, non résécable selon les critères de l’ESMO 2015, avec au moins une lésion non irradiée et mesurable selon les critères RECIST v1.1 et éligible à un doublet de chimiothérapie à base de platine (les patients ayant un adénocarcinome de site primitif inconnu, un adénocarcinome peu différencié de site primitif inconnu ou un carcinome peu différencié de site primitif inconnu sont autorisés).
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS) pour les patients du groupe 1 et ≤ 2 (OMS) pour les patients du groupe 2.
  • Espérance de vie ≥ 12 semaines.
  • Bloc tumoral FFPE disponible dans les 3 mois précédant le début du traitement de l’étude afin d’obtenir un profil génomique complet par test FoundationOne® ou échantillon sanguin disponible pour un test FondationACT® avant le début du traitement de l’étude chez les patients n’ayant pas de test FondationOne® généré (ex : mauvaise qualité du tissus tumoral ou tout autre problème technique.
  • Biopsie fraîche disponible réalisée sans incidence sur la mesurabilité de la maladie.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction de coagulation : INR ou TCA ≤ 1,5 x LNS chez les patients traités par anticoagulant (TCA entre 1,5 et 2,5 x LNS chez les patients traités par héparine et INR entre 2 et 3 chez les patients traités par dérivés coumariniques sur 2 mesures consécutives de 1 à 4 jours d’intervalle).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/1,73 m2 (formule de Cockcroft-Gault) ou ≥ 60mL/min chez les patients traités par cisplatine ou ≥ 50 mL/min chez les patients traités par ipatasertib, protéinurie ≤ 1 g chez les patients traités par erlotinib en association avec du bévacizumab.
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS chez les patients ayant la maladie de Gilbert), transaminases et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS chez les patients ayant des métastases hépatiques ou osseuses documentées), albumine sérique ≥ 25 g/L.
  • Fonction ionique : calcium ionique ≤ 1,5 mmol/L, calcium ≤ 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche > 1 x LNI de l’établissement ou > 50 %, QTc
  • Contraception efficace pour tous les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et pendant au moins 2 semaines après le traitement par erlotinib, 1 mois après l’ipatasertib, 3 mois après l’alectinib, 6 mois après le cobimétinib, le vémurafénib, le carboplatine, le cisplatine, le paclitaxel et la gemcitabine, 7 mois après le trastuzumab et le pertuzumab, et pour les femmes pendant au moins 1 mois après le traitement par olaparib, 5 mois après l’atézolizumab, 6 mois après le bévacizumab et 24 mois après le vismodégib, et pour les hommes pendant au moins 2 mois après le traitement par vismodégib.
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude,
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Métastases cérébrales ou médullaires confirmée par TDM ou IRM notamment des métastases irradiées.
  • Cancer primitif inconnu épidermoïde, cancer primitif inconnu avec un pronostic favorable (ex : carcinome peu différencié avec distribution médiane, carcinome épidermoïde des ganglions lymphatiques cervicaux, tumeur neuroendocrine peu différenciée, tumeur unique de petite taille et potentiellement résécable, cancer primitif inconnu de type cancer du côlon, adénocarcinome impliquant uniquement des ganglions lymphatiques axillaires, carcinome péritonéal primitif extra-ovarien ou tout autre adénocarcinome papillaire de la cavité péritonéale chez la femme, métastases osseuses blastiques et taux de PSA élevé chez l’homme).
  • Tuberculose active.
  • Maladie leptoméningée antérieure ou actuelle.
  • Infection active en cours nécessitant un traitement antibiotique intraveineux.
  • Maladie hépatique cliniquement significative de classe Child-Pugh B ou C notamment hépatite virale ou autre hépatite active, alcoolisme ou cirrhose.
  • Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique.
  • Toute maladie, dysfonctionnement métabolique, anomalie d’examen clinique ou anomalie biologique contre-indiquant un traitement expérimental, pouvant interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude ou pouvant exposer le patient à un haut risque de complications liées au traitement.
  • Autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant le début de l’étude (les patients ayant un cancer traité de façon adéquate et à faible risque de métastases ou de décès (ex : taux de survie globale à 5 ans > 90 %) notamment un carcinome in situ du col de l’utérus, un cancer de la peau non mélanome, un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire ibn situ ou un cancer de l’utérus de stade 1 sont autorisés).
  • Néoplasme autre qu’un cancer primitif inconnu selon les critères de l’ESMO 2015 notamment le cancer non épithélial et la tumeur germinale extra-gonadique.
  • Maladie cardiovasculaire significative notamment une cardiopathie de classe ≥ 2 selon la NYHA, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le début du traitement de l’étude, une arythmie ventriculaire active ne nécessitant pas de traitement, toute autre arythmie instable ou un angor.
  • Traitement expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies précédant le début du traitement de l’étude.
  • Traitement antibiotique dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude.
  • Traitement systémique antérieur pour un cancer primitif inconnu (les patients ayant précédemment reçu une chirurgie et/ou une radiothérapie sont autorisés.
  • Traitement par facteur de croissance G-CSF dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
  • Transfusion dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
  • Transplantation d’organe ou allogreffe de cellules souches.
  • Intervention chirurgicale majeure dans un but différent que d’établir un diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou pendant l’étude.
  • Résection et/ou irradiation à visée curative pendant la durée de l’étude.
  • Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 liées au doublet de chimiothérapie à base de platine (les patients ayant une alopécie ou une toxicité neurosensorielle de grade ≤ 2 sont autorisés).
  • Hypersensibilité connu ou allergie à l’un des composants du doublet de chimiothérapie à base de platine ou à l’un des composants des thérapies guidées par profilage moléculaire (ex : réaction allergique anaphylactique sévère à des anticorps chimériques, humanisés, à des protéines de fusion, aux produits obtenus dans des cellules d’ovaire de hamster chinois ou tout autre anticorps humain ou humanisé recombinant notamment l’atézolizumab, le bévacizumab, le pertuzumab et le trastuzumab).
  • Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • POUR LES PATIENTS TRAITÉS PAR TOUTE THÉRAPIE ORALE :
  • Syndrome de malabsorption, atteinte du tractus gastro-intestinal supérieur ou toute autre condition médicale susceptible d’interférer l’absorption entérale.
  • Incapacité ou refus d’avaler un traitement pour les thérapies orales.
  • POUR LES PATIENTS TRAITÉS PAR ALECTINIB :
  • Intolérance héréditaire au galactose, déficit congénital en lactase ou malabsorption du glucose et du galactose.
  • Bradycardie symptomatique.
  • POUR LES PATIENTS TRAITÉS PAR IPATERSIB :
  • Glycémie totale à jeun > 150 mg/dL, hémoglobine glyquée > 7,5 %.
  • Diabète de type 1 ou 2 nécessitant une insulinothérapie (les patients traités par antidiabétique oral à dose stable dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude sont autorisés).
  • Maladie inflammatoire active de l’intestin grêle ou du gros intestin (ex : maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique).
  • POUR LES PATIENTS TRAITÉS PAR ATEZOLIZUMAB SEUL OU EN ASSOCIATION :
  • Maladie active ou antécédent de maladie auto-immune ou d’immunodéficience (ex : myasthénie, myosite, hépatite auto-immune, myocardite, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associé à un syndrome des anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques). Les patients ayant un antécédent d’hypothyroïdie auto-immune traité par des hormones thyroïdiennes de substitution, un diabète de type 1 contrôlé par insulinothérapie, de l’eczéma, un psoriasis, un lichen simplex chronique ou un vitiligo, associé uniquement à des manifestations dermatologiques peuvent être autorisés sous certaines conditions.
  • Traitement par immunosuppresseur systémique ( ex : corticoïde, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide, anti-TNFα) dans les 2 semaines précédant le début du traitement par atézolizumab (les patients traités par immunosuppresseur sur une courte durée et à faible dose ou par immunosuppresseur systémique ponctuellement, les patients traités par minéralocorticoïde (ex : fludrocortisone), les patients ayant une BPCO ou un asthme traité par corticoïde et les patients ayant une hypotension orthostatique ou une insuffisance surrénale traitée par corticoïde à faible dose sont autorisés).
  • POUR LES PATIENTS TRAITÉS PAR ERLOTINIB EN ASSOCIATION AVEC BEVACIZUMAB :
  • Diathèse hémorragique ou coagulopathie héréditaire avec un risque de saignement.
  • Trouble thrombotique dans les 6 mois précédant le début de l’étude.
  • Plaie non cicatrisante, ulcère gastrique actif ou fracture osseuse pendant le traitement par doublet de chimiothérapie à base de platine de 3 cures.
  • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude.
  • Hémorragie pulmonaire récente, hémoptysie.
  • Tabagisme en cours.
  • Syndrome du QT long.
  • Anomalie électrolytique non corrigible.
  • Facteur de risque connu de toxicité oculaire, rétinopathie séreuse ou occlusion veineuse rétinienne actuelle ou en cours.
  • Saignement ou évènement hémorragique de grade ≥ 3 dans les 28 jours précédant le 1er jour de la 1ère cure.
  • Consommation d’aliments, compléments alimentaires ou d’inducteurs ou inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 dans les 7 jours précédant le 1er jour de la 1ère cure (ex : millepertuis, hyperforine, jus de pamplemousse).
  • Hypertension mal ou non contrôlée, durable, non épisodique et avec systématiquement une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou une pression diastolique > 90 mmHg malgré un traitement médical optimal.
  • Anomalie de l’ECG cliniquement significative antérieure ou actuelle notamment bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du 2e et 3e degré ou infarctus du myocarde.
  • POUR LES PATIENTS TRAITÉS PAR TRASTUZUMAB EN ASSOCIATION AVEC UN DOUBLET DE CHIMIOTHÉRAPIE PAR PLATINE ET PAR PERTUZUMAB :
  • Cardiopathie ou toute condition médicale cardiaque grave antérieure ou actuelle (ex : insuffisance cardiaque congestive ou dysfonction systolique documentée, arythmie non contrôlée à haut risque, angine de poitrine nécessitant un traitement médicamenteux, valvulopathie cardiaque cliniquement significative, signe d’infarctus transmural à l’ECG ; hypertension artérielle mal maîtrisée).
  • Diabète de type 1 ou 2 nécessitant une insulinothérapie.
  • Maladie inflammatoire chronique de l’intestin (ex : maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), inflammation intestinale active (ex : diverticulite).
  • Dyspnée sévère au repos ou oxygénothérapie supplémentaire.
  • Toute maladie grave concomitante pouvant interférer avec le traitement de l’étude notamment maladie pulmonaire sévère.
  • Maladie chronique nécessitant une corticothérapie chronique ≥ 10 mg/jour de prednisone, d’un autre corticoïde anti-inflammatoire ou d’un immunosuppresseur.
  • Fibrose pulmonaire ou pneumopathie idiopathique, pneumonie organisée (ex : bronchiolite oblitérante), pneumopathie médicamenteuse ou évolutive confirmée par TDM thoracique (les patients ayant une pneumopathie radique au niveau du champ irradié (ex : fibrose) sont autorisés).
  • Hypertension mal contrôlée (ex : pression systolique > 140 mmHg ou diastolique > 90 mmHg).
  • POUR LES PATIENTS TRAITÉS PAR VEMURAFENIB EN ASSOCIATION AVEC DU COBIMETINIB :
  • Intolérance héréditaire au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose et du galactose.