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Les mélanomes muqueux sont des tumeurs rares qui touchent la peau. La tumeur initialement localisée peut se propager à d’autres parties du corps et former des métastases. La prise en charge actuelle repose sur une intervention chirurgicale visant à éliminer les zones cancéreuses, associée à une radiothérapie qui détruit les cellules cancéreuses par des rayons. L’utilisation de l’immunothérapie a montré des résultats prometteurs dans le traitement des mélanomes muqueux non opérables. Elle consiste à stimuler certaines cellules du système immunitaire pour les rendre plus efficaces et aptes à attaque et détruire les cellules cancéreuses. L’utilisation d’un traitement néo-adjuvant, qui consiste à administrer le traitement avant l’intervention chirurgicale ou la radiothérapie, permet d’en augmenter l’efficacité. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité d’un traitement néo-adjuvant associé à un traitement de maintenance par immunothérapie chez des patients ayant un mélanome muqueux cervico-facial opérable. Un examen clinique avec consultation ORL et une évaluation radiologique par scanner et imagerie par résonnance magnétique (IRM) seront réalisés avant tout traitement. Les patients recevront du pembrolizumab toutes les 3 semaines pendant 12 semaines pour un total de 4 injections, puis l’intervention chirurgicale sera réalisée 3 semaines après la dernière injection, au plus tôt à la semaine 10 et au plus tard à la semaine 13 (la 4ème injection pourra être annulée). Les patients recevront ensuite une radiothérapie. Un traitement de maintenance par pembrolizumab sera administré toutes les 3 semaines pendant une durée maximale de 1 an, un mois après la fin de la radiothérapie. Des prélèvements de tumeurs seront effectués avant et après l’intervention chirurgicale pour évaluer l’efficacité du traitement. Des prélèvements sanguins seront effectués avant le début du traitement, après 2 injections de pembrolizumab, après la seconde injection de pembrolizumab lors du traitement de maintenance et à la fin du traitement néo-adjuvant. Un examen clinique et radiologique par scanner et IRM sera évalué 2 semaines après la dernière injection. Les patients seront suivis tous les mois durant 6 mois, puis tous les 3 mois durant 1 an et demi. Une IRM sera réalisée tous les 3 mois pendant 2 ans et un scanner une fois par an.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Un examen clinique avec consultation ORL et une évaluation radiologique par scanner et IRM sont réalisés avant tout traitement. Les patients reçoivent du pembrolizumab en perfusion IV toutes les 3 semaines pendant 12 semaines avec un total de 4 injections, puis l’intervention chirurgicale (par voie endoscopique si possible) est réalisée 3 semaines après la dernière injection, au plus tôt à la semaine 10 et au plus tard à la semaine 13 (la 4ème injection peut être annulée). Les patients reçoivent ensuite une radiothérapie en IMRT. Un traitement de maintenance par pembrolizumab est administré en perfusion IV toutes les 3 semaines pour une durée maximale de 1 an, un mois après la fin de la radiothérapie. Des prélèvements tumoraux sont effectués avant et après chirurgie pour évaluer l’efficacité du traitement. Des échantillons sanguins sont prélevés avant le début du traitement, après 2 injections du pembrolizumab, après la seconde injection de pembrolizumab lors du traitement de maintenance et à la fin du traitement néo-adjuvant. La réponse tumorale clinique et radiologique par scanner et IRM est évaluée 2 semaines après la dernière injection. Les patients sont suivis tous les mois durant 6 mois, puis tous les 3 mois durant 1 an et demi. Une IRM est réalisée tous les 3 mois pendant 2 ans et un PET scan une fois par an. Une recherche translationnelle est réalisée dans le but de rechercher des biomarqueurs prédictifs de la réponse aux anti-PD1.;

Primary objective

Estimer la survie sans récidive à 2 ans.;

Secondary objective

Evaluer la survie globale. Evaluer le contrôle locorégional. Evaluer l’efficacité préopératoire de l’immunothérapie anti-PD1. Identifier les biomarqueurs pronostiques et potentiellement prédictifs.

Inclusion criteria

• Age ≥ 18 ans.
• Mélanome muqueux cervico-facial opérable et dont le patient est éligible pour un traitement chirurgical (sans aucune contre-indication) et pour une radiothérapie adjuvante ; maladie mesurable (critères RECIST v1.1)
• Biopsie tumorale dans les 6 semaines précédant le début du traitement par immunothérapie ; en cas d’impossibilité d’obtenir un prélèvement récent, l’utilisation d’un prélèvement archivé devra être approuvé par le sponsor.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique dans les 10 jours précédant le début du traitement : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion ou dépendance à l’EPO, INR ou temps de prothrombine (TP) et temps de céphaline activé (aPTT) ≤ 1,5 x LNS sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l’aPTT se situe dans la fourchette thérapeutique prévue pour l’utilisation des anticoagulants.
• Fonction rénale dans les 10 jours précédant le début du traitement : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min pour un patient ayant une créatinine > 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique dans les 10 jours précédant le début du traitement : bilirubine ≤ 1,5 x LNS ou bilirubine directe ≤ LNS pour les patients avec une bilirubine > 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques, albumine ≥ 2,5 mg/dL.
• Méthode de contraception efficace supplémentée par une méthode mécanique, ou abstinence, pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 4 mois après la dernière administration du traitement.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif pour les patientes en âge de procréer dans les 3 jours précédant la première administration du traitement.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Maladie à un stade métastatique.
• Mélanome non résécable.
• Autre cancer qui progresse et nécessite un traitement à l’exception des carcinomes basocellulaires et spinocellulaires d’origine cutanée, les cancers in situ du col utérin ayant été traités à visée curative.
• Métastases du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse sauf antécédents de métastases cérébrales traitées antérieurement en cas de stabilité (sans preuve de progression sur un bilan d’imagerie de moins de 4 semaines avant le début de l’essai et sans apparition de symptômes neurologiques depuis l’inclusion), sans preuve de nouvelles lésions cérébrales ou de croissance récente de lésions connues, sans utilisation de corticoïdes dans les 7 jours avant le début du traitement. Cette exception ne s’applique pas à la méningite carcinomateuse (cause d’exclusion même en cas de stabilité).
• Antécédent de tuberculose active (Bacillus tuberculosis).
• Immunodépression ou corticothérapie systémique ou toute forme de traitement immunosuppresseur dans les 2 semaines précédant la première dose d’immunothérapie.
• Maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années. Les traitements substitutifs (thyroxine, insuline, ou traitement stéroïde en cas d’insuffisance surrénale ou hypophysaire…) ne sont pas considérés comme des traitements systémiques.
• Antécédent ou signes d’une pneumopathie non infectieuse active.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Blessure grave et/ou chirurgie au cours des 4 dernières semaines avant le début du traitement à l’étude avec cicatrisation incomplète.
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à un de ses excipients.
• Antécédent de greffe d’organe y compris d’allogreffe de cellules souches.
• Traitement par un anticorps monoclonal anti-cancéreux (mAb) dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement à l’étude ou non-récupération d’effets secondaires dus à des traitements administrés plus de 4 semaines auparavant (grade ≤ 1 ou à la baseline).
• Traitement par chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou non-récupération d’effets secondaires (≤ grade 1 ou à baseline) dus à un traitement antérieur à l’exception d’une neuropathie de grade ≤ 2.
• Traitement préalable par anti-PD1, antiPDL-1 ou anti-PDL-2.
• Vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude (les vaccins injectables contre la grippe saisonnière inactivés sont autorisés contrairement aux vaccins antigrippaux intranasaux comme le Flu-Mist® qui sont des vaccins vivants atténués non autorisés).
• Antécédent particulier (traitement, anomalie biologique…) pouvant biaiser les résultats de l’étude, interférer avec la participation du sujet sur toute la durée de l’étude ou ne permettant pas au sujet, dans son propre intérêt, de participer à l’étude.
• Participation à une étude clinique impliquant l’utilisation d’un produit expérimental dans les 4 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Antécédent psychiatrique ou addictologique pouvant compromettre la coopération requise pendant l’étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr