Extrait

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’un traitement de rattrapage comprenant de la bendamustine, de l’ofatumumab et de la méthylprednisolone (BOMP), chez les patients ayant une leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) récidivante. Les patients recevront une pré-phase en perfusion, comprenant de l’ofatumumab et de la methylprednisolone (traitement OMP), une semaine avant la première cure du traitement par BOMP. Les patients recevront, ensuite, six cures de BOMP administrées à quatre semaines d’intervalle. La première cure de BOMP sera administrée une semaine après la pré-phase par OMP. Les deux premières cures incluront une injection additionnelle d’ofatumumab après deux semaines. Sept patients seront inscrits dans une étude ouverte dite run-in pour évaluer la sécurité des associations OMP et BOMP pendant les quatre premières semaines et après la pré-phase et les 3 cures de traitement BOMP. Une évaluation intermédiaire sera effectuée après les trois premières cures et dans les sept jours avant la quatrième cure. Une évaluation complète sera réalisée dix à douze semaines après le premier jour de la dernière cure. Cette évaluation comprendra un scanner et une biopsie ostéomédullaire. Les patients sont revus tous les trois mois pendant un an et puis tous les six mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Les patients reçoivent une pré-phase par un traitement OMP en perfusion IV, comprenant de l’ofatumumab et de la methylprednisolone, une semaine avant la première cure de BOMP. Les patients reçoivent ensuite, 6 cures de traitement BOMP, administrées à 4 semaines d’intervalle. La cure n°1 de BOMP est administrée une semaine après la pré-phase OMP. Les cures n°1 et n° 2 incluent une injection additionnelle d’ofatumumab à J15. Sept patients sont inscrits dans une étude ouverte 'run-in' pour évaluer la sécurité des associations OMP et BOMP pendant les 28 premiers jours et après la pré-phase et les 3 cures de traitement BOMP. Une évaluation intermédiaire est effectuée après les 3 premières cures et dans les 7 jours avant la 4ème cure. Une évaluation complète est réalisée 10 à 12 semaines après J1 de la 6ème cure. Cette évaluation comprend un scanner et une biopsie ostéomédullaire. Les patients sont revus tous les 3 mois pendant un an et puis tous les 6 mois.;

Objectif principal

Evaluer le taux de réponse complète à 6 cures de BOMP selon les critères IWCLL 2008.;

Objectif secondaire

Evaluer la réponse globale (RG) et la réponse partielle (RP) selon les critères IWCLL 2008. Evaluer le taux d’obtention d’une maladie résiduelle négative minimale à 6 cures de BOMP. Evaluer l’impact du statut mutationnel TP53 et de la fonction de la P53 sur la réponse et la survie. Evaluer la tolérance et la sécurité d’emploi du protocole BOMP selon les critères CTC. Evaluer la survie incluant la survie sans progression (SSP), la survie sans événement (SSE), la survie globale (SG) et la durée jusqu’au prochain traitement. Faire une analyse par sous-groupe (délétion 17p, patients Fludarabine-réfractaire, adénopathies volumineuses).

Critère d'inclusion

• Age > 18 ans et
• Diagnostic de Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) selon les critères IWCLL 2008 et avec un score de Matutes Moreau ≥ 4.
• LLC en rechute ou réfractaire de stade A, B ou C avec une maladie active nécessitant un traitement selon les critères IWCLL 2008.
• Maladie en rechute ou réfractaire après 1 à 3 lignes de traitement préalables incluant au moins 1 ligne avec fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR) associés à une rechute dans les 24 mois suivant la dernière ligne d’une telle combinaison, et/ou une délétion 17p, et/ou une mutation TP53.
• Indice de performance ≤ 2 (ECOG).
• État général : Score CIRS ≤ 6.
• Survie prévisible ≥ 3 mois.
• Délétion 17p quelque soit le pourcentage de délétion (par FISH) ou une mutation TP53.
• Patients candidats pour une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques à condition que soit prévu pour ces patients de recevoir l’ensemble du protocole BOMP et de réaliser l’évaluation finale.
• Maladie réfractaire à la fludarabine.
• Diagnostic préalable de LLC lors de lignes de traitement antérieures mais rechute sans hyperlymphocytose (lymphocytes 9/L) (lymphome lymphocytique).
• Traitement préalable avec anticorps monoclonal (alemtuzumab ou rituximab) à condition qu’il y ait une période de “ washout” de 3 mois avant le début du protocole BOMP.
• Fonction rénale : clearance de la créatinine > 40 mL/mn.
• Fonction hématologique : neutrophiles > 1 x 109/L, plaquettes > 75 x 109/L. (sauf si implication de cellule B maligne de la moelle osseuse et/ou élargissement de la rate).
• Fonction hépatique : bilirubine totale
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer jusqu’à 12 mois après la fin du traitement.

Critère de non inclusion

• LLC non traitée.
• Maladie cardiaque significative incluant angor instable, infarctus du myocarde dans les 6 mois avant l’étude, insuffisance cardiaque congestive (NYHA 3-4), arythmie à moins qu’elle ne soit contrôlée par le traitement à l’exception des extrasystoles et des troubles de conduction mineurs.
• Broncho-pneumopathie obstructive chronique sévère avec hypoxémie ou capacité de diffusion pulmonaire
• Diabète sucré et hypertension artérielle non contrôlés.
• Antécédent de maladie cérébro-vasculaire dans les six mois ou en cours avec des symptômes actifs ou des séquelles.
• Maladie intercurrente significative, y compris un état de santé incontrôlée, mais non limitée à une atteinte rénale hépatique, gastro-intestinale, endocrinale, pulmonaire, neurologique, cérébrale ou psychiatrique pour laquelle le patient comprend un risque selon l’avis de l’investigateur.
• Anémie hémolytique auto-immune cliniquement significative : baisse de l’hémoglobine associée à des signes biochimiques d’hémolyse et un test de COMBS positif.
• Transformation en une maladie agressive à cellules B (lymphome diffus à grandes cellules, maladie de Hodgkin ou leucémie pro-lymphocytaire).
• Traitement préalable avec un anti-CD20 ou alemtuzumab dans les trois mois avant le début du traitement.
• Autogreffe préalable ou allogreffe préalable.
• Traitement préalable avec bendamustine et/ou ofatumumab.
• Deuxième affection maligne active nécessitant un traitement, à l'exception du carcinome basocellulaire, du carcinome du col de l'utérus in situ ou du carcinome de la prostate incident. Les patients qui n’ont pas eu d’affection maligne pendant au moins 5 ans sont éligibles.
• Sérologie HIV positive.
• Sérologie positive pour l’Hépatite B, à l’exception des sérologies post vaccinales et/ou pour l’Hépatite C. La sérologie positive pour l’Hépatite B est définie par un antigène HBs positif ou par un anti-HBc positif quelque soit le statut de l’antigène HBs.
• Hépatite chronique active ou maladie biliaire active, à l’exception de la maladie de Gilbert (des lithiases asymptomatiques ou des maladies hépatiques chroniques stables selon les investigateurs).
• Participation simultanée à un autre protocole de recherche clinique.
• Hypersensibilité connue aux anticorps monoclonaux humanisés ou autre traitement de l’étude.
• Infection aiguë ou chronique, bactérienne, virale ou fungique nécessitant des antibiotiques systémiques, antifungiques systémiques ou antiviraux systémiques, mais pas limitée à l’infection rénale chronique, infection pulmonaire chronique avec bronchectasie, tuberculose.
• Toute condition médicale ou psychologique coexistante qui empêcherait la participation requise aux procédures d'études.
• Troubles cognitifs ne permettant pas de comprendre les exigences du traitement.
• Personne majeure sous mesure de protection légale.
• Femmes enceintes ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr