Extrait

Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est le sous-type le plus commun des lymphomes non-hodgkiniens qui sont des cancers du sang. Le traitement standard du DLBCL chez les patients âgés de plus de 60 ans consiste en une chimiothérapie (médicaments anticancéreux) associant le rituximab avec la doxorubicine, le cyclophosphamide, la vincristine et la prednisone : protocole de chimiothérapie R-CHOP. L’entospletinib est un nouveau médicament anticancéreux qui a montré son efficacité et une bonne tolérance chez des patients ayant un autre cancer du sang. Une étude clinique a montré une action synergique entre la chimiothérapie standard R-CHOP et l’entospletinib avec notamment la vincristine qui potentialise l’effet thérapeutique de l’entospletinib. L’objectif de cette étude est de déterminer dans un premier temps la dose efficace et tolérée d’entospletinib puis dans un deuxième temps son efficacité à la dose recommandée chez des patients âgés de 60 à 80 ans ayant un DLBCL et traités par R-CHOP. L’étude sera réalisée en 2 phases : - Lors de 1ère phase, les patients recevront de l’entospletinib par voie orale (PO) 2 fois par jour, à jeun, du 1er au 7ème jour et du R-CHOP en perfusion intraveineuse (IV) le 1er jour de chaque cure (la prednisone sera administrée en perfusion IV ou PO du 1er au 5ème jour de la cure). Ce traitement sera répété pendant 8 cures de 21 jours ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Un examen clinique sera réalisé le 1er et 8ème jour pour la 1ère cure et le 1er jour pour les cures suivantes. Des prélèvements sanguins seront effectués le 1er, 8ème et 15ème jour pour la 1ère cure et le 1er jour pour les cures suivantes. D’autres prélèvements seront à prévoir lors de l’étude pour des analyses complémentaires. - Lors de la 2ème phase, les patients recevront de l’entospletinib PO 2 fois par jour, à jeun, du 1er au 7ème jour de la cure à la dose recommandée établie lors de la 1ère phase, et du R-CHOP en perfusion IV le 1er jour de chaque cure selon les mêmes modalités que lors de la 1ère phase. Ce traitement sera répété pendant 8 cures de 21 jours ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Un examen clinique, des prélèvements sanguins, un scanner, une biopsie de la moelle osseuse seront effectués à la sélection. Des prélèvements sanguins et un examen clinique seront réalisés après la 4ème et 8ème cure (avec un scanner en plus après la 8ème cure). Les patients seront suivis sur une année après la dernière prise de traitement.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b-2 et multicentrique. Phase 1b : Les patients reçoivent de l’entospletinib PO 2 fois par jour de J1 à J7 et du R-CHOP en perfusion IV à J1 de chaque cure (la prednisone est administrée en perfusion IV ou PO de J1 à J5). Ce traitement est répété pendant 8 cures de 21 jours ou jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Un schéma d’escalade de doses 3+3 est réalisé. Un examen clinique est réalisé à J1 et J8 pour la 1ère cure et à J1 pour les cures suivantes. Des prélèvements sanguins sont effectués à J1, J8 et J15 pour la 1ère cure et à J1 pour les cures suivantes. D’autres prélèvements sont à prévoir lors de l’étude pour des analyses pharmacocinétique et biologiques. Phase 2 : Les patients reçoivent de l’entospletinib PO 2 fois par jour de J1 à J7 à la dose recommandée établie lors de la phase 1, et du R-CHOP à J1 de chaque cure. Ce traitement est répété pendant 8 cures de 21 jours ou jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Une évaluation de la masse tumorale (examen clinique, prélèvements sanguins, PET-TDM scan, biopsie de la moelle osseuse) est effectuée à la sélection. Des prélèvements sanguins et un examen clinique sont réalisés après la 4ème et 8ème cure (avec un PET-TDM scan en plus après la 8ème cure). Les patients sont suivis sur une année après la dernière prise de traitement.;

Objectif principal

Phase 1 : déterminer la dose recommandée d’entospletinib pour la phase 2 (RP2D). Phase 2 : déterminer le taux de réponse métabolique (critères Lugano 2014, échelle de Deauville 1 à 3) à la fin du traitement.;

Objectif secondaire

Déterminer la tolérance de l’entospletinib chez des patients traités par 8 cures de R-CHOP 21. Evaluer l’activité anti tumorale préliminaire de l’entospletinib en termes de réponse complète métabolique à l’évaluation intermédiaire et à la fin du traitement. Evaluer le délai de réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression et la survie globale. Evaluer le taux de réponse complète métabolique à l’évaluation intermédiaire, le taux de réponse métabolique globale à l’évaluation intermédiaire et à la fin du traitement. Evaluer la tolérance de 8 cures d’entospletinib chez des patients traités avec du R-CHOP 21. Evaluer la pharmacocinétique de l’entospletinib en présence de la chimiothérapie R-CHOP. Analyser l’ADN tumoral circulant avant le traitement, à la fin de la 2ème et 4ème cure, à la fin du traitement, 6 mois après la fin du traitement et en cas de rechute ou progression de la maladie.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 60 ans et ≤ 80 ans.
• Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) confirmé histologiquement de novo (CD20 +) avec au moins une lésion mesurable dans deux dimensions définies avec au minimum un ganglion ou une lésion tumorale ≥ 1,5 cm sur le CT-scan et matériel tumoral suffisant pour l’étude centralisée rétrospective (10-15 lames issues de la biopsie tumorale disponibles) ; TEP-TDM réalisée à l’inclusion avec un FDG positif.
• Index pronostique international ajusté à l’âge IPIaa ≥ 1.
• Pas de traitement antérieur pour le DLBCL, cependant un traitement antérieur avec de la prednisone à 1 mg/kg/jour ou équivalent, pour un maximum de 14 jours, est autorisé avant de débuter le traitement.
• Indice de performance ≤ 2 et ≤ 1 pour la phase 1b (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L sans supporte transfusionnel dans la semaine précédente, hémoglobine > 9 g/dL (support transfusionnel possible).
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS sauf en cas d’hyperbilirubinémie non conjuguée du syndrome de Gilbert, phosphatase alcaline et transaminases ≤ 3 x LNS en l’absence de maladie osseuse.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 40 mL/min (formule utilisée localement).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50% à l’échocardiographie ou à la scintigraphie cardiaque (MUGA).
• Méthode de contraception efficace pour les patients en âge de procréer depuis au moins 2 mois avant le début du traitement (pour les femmes), pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 1 an suivant la dernière prise de traitement à l’étude ; don de sperme interdit durant ces mêmes périodes.
• Test de grossesse sanguin négatif à la visite de sélection et avant la première prise du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Envahissement du système nerveux central ou des méninges avec un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL).
• Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B.
• Antécédent d’un autre cancer à l’exception d’un patient en rémission après un traitement local curatif (résection chirurgicale) depuis au moins 3 ans ou antécédent de cancer de la peau totalement réséqué (hors mélanome) ou un carcinome in situ avec ablation chirurgicale complète.
• Désordre cardiovasculaire significatif : insuffisance cardiaque de grade > classe II (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédents la première dose d’entospletinib ou arythmie ventriculaire.
• Pneumopathie active en cours.
• Neuropathie sensitive ou motrice périphérique grade > 1.
• Infection active.
• Immunodéficience congénitale.
• Toute autre maladie grave qui augmenterait significativement les risques du patient en cas de participation à cette étude.
• Hypersensibilité connue à l’entospletinib.
• Contre-indication à l’un des composants de l’immunochimiothérapie.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du produit de l’étude (les procédures mineures dont les biopsies transcutanées, les poses de voie centrale sont autorisées à tout moment).
• Antécédent de transplantation d’un organe solide ou de greffe de cellules souches.
• Traitement antérieur par l’entospletinib ou un autre inhibiteur de SYK.
• Traitement antérieur pour le DLBCL ou syndrome de Richter.
• Traitement avec un inhibiteur de la pompe à protons et un traitement avec des inducteurs forts de CYP3A ou CYP2C9 ou des inducteurs modérés de CYP2C9.
• Incapacité à prendre un traitement par voie orale ou syndrome de malabsorption ou tout autre désordre gastro-intestinal non contrôlé qui pourrait impacter la capacité à prendre l’entospletinib.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive sauf si l’ADN du VHB est contrôlé et le patient avec un antécédent de VHB doit recevoir des antiviraux en prophylaxie.
• Sérologie VHC positive sauf si ARN VHC indétectable.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.