Extrait

Le cancer du sein est très fréquent chez les femmes mais peu apparaissent chez les femmes de moins de 40 ans alors qu’il est plus sévère. Le traitement hormonal est une option de traitement standard pour les femmes pré-ménopausées atteintes d’un cancer du sein en stade avancé. Les patientes reçoivent généralement du tamoxifène, seul ou en association avec un oligopeptide synthétique analogue de l’hormone libératrice de la gonadotrophine (GnRH), tel que la goséréline. Les patientes avec un cancer du sein avancé peuvent également recevoir la goséréline en association avec un traitement hormonal autre que le tamoxifène, similaire à celui généralement reçu par les femmes ménopausées, tel que les IANS (létrozole ou anastrozole). L’ajout d’un nouvel agent cytotoxique tel que le LEEE01, au traitement hormonal standard pourrait jouer un rôle clé dans la prise en charge des sous-groupes de cancer du sein. L’objectif de cette étude est de comparer l’association de LEE01 au tamoxifène (ou à un IANS) et à la goséréline, pour le traitement des femmes pré-ménopausées atteintes d’un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH+), HER2-, à un stade avancé. Les patientes seront reparties de façon aléatoire dans l’un des deux groupes de traitement. Les patientes du premier groupe recevront du tamoxifène (prise orale quotidienne) ou un IANS (létrozole ou anastrozole prise orale quotidienne) associé à la goséréline (injection sous-cutanée tous les 28 jours) et au ribociclib (prise orale quotidienne du 1er au 21ème jour de chaque cure de 28 jours). Les patientes du deuxième groupe recevront du tamoxifène (prise orale quotidienne) ou un IANS (létrozole ou anastrozole prise orale quotidienne) associé à la goséréline (injection sous-cutanée tous les 28 jours) et à un placebo (prise orale quotidienne du 1er au 21ème jour de chaque cure de 28 jours). Une scintigraphie osseuse sera réalisée avant la sélection des patientes. L’efficacité des traitements sera évaluée par radiologie (TDM/IRM) toutes les 8 semaines pendant les 18 premiers mois puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou sortie d’étude de la patiente. La tolérance aux traitements à l’étude sera évaluée au moyen des examens cliniques, cardiologiques (ECG, ECHO/MUGA) et biologiques ainsi qu’avec des questionnaires relatifs à la qualité de vie complétés par les patientes.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude phase 3, randomisée, en double aveugle et multicentrique. Cette étude consiste en une phase de sélection de 28 jours, une phase de traitement incluant un suivi de tolérance, et une phase post-traitement incluant le suivi de l’efficacité et de la survie. Les patientes sont randomisées en 2 bras de traitement: - Bras A : les patients reçoivent du tamoxifène PO ou un IANS (létrozole PO ou anastrozole PO) associé à la goséréline SC à J1 de chaque cure de 28 jours et au ribociclib PO de J1 à J21 de chaque cure de 28 jours. - Bras B : les patients reçoivent du tamoxifène PO ou un IANS (létrozole PO ou anastrozole PO) associé à la goséréline SC à J1 de chaque cure de 28 jours et à un placebo PO de J1 à J21 chaque cure de 28 jours. La randomisation est établie selon la présence ou non de métastases au poumon et/ou au foie, selon la chimiothérapie antérieure pour une maladie à un stade avancé et selon l’association des traitements hormonaux (tamoxifène et goséréline versus IANS et goséréline). Une scintigraphie osseuse est réalisée avant la sélection des patientes. L’efficacité des traitements est évaluée par radiologie (TDM/IRM) toutes les 8 semaines pendant les 18 premiers mois puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou sortie d’étude de la patiente. Les évaluations radiologiques sont réalisées localement et centralement. La tolérance aux traitements à l’étude est évaluée au moyen des examens cliniques, cardiologiques (ECG, ECHO/MUGA) et biologiques ainsi qu’avec des questionnaires relatifs à la qualité de vie complétés par les patientes.;

Objectif principal

Déterminer si le traitement par le tamoxifène ou un IANS associé à la goséréline et au ribociclib prolonge la survie sans progression (SSP) comparé au traitement par le tamoxifène ou un IANS associé à la goséréline et à un placebo;

Objectif secondaire

Déterminer si le traitement par le tamoxifène ou un IANS associé à la goséréline et au ribociclib prolonge la survie globale (SG) comparé au traitement par le tamoxifène ou un IANS associé à la goséréline et à un placebo. Evaluer les 2 bras de traitement par rapport aux résultats de survie sans progression (SSP) obtenus en centralisé. Evaluer la tolérance du ribociclib associé au tamoxifène et à la goséréline ou associé à un IANS et à la goséréline. Evaluer les 2 bras de traitement en termes de taux de réponse objective et de taux de bénéfice clinique (TBC). Décrire le temps d’obtention de la réponse (TOR) et la durée de la réponse (DR) dans chaque bras de traitement. Evaluer les 2 bras de traitement en termes de temps jusqu’à la détérioration du statut de performance (OMS). Evaluer dans les 2 bras de traitement la qualité de vie liée à l’état de santé (HRQoL) rapporté par la patiente.

Critère d'inclusion

• Femmes d’âge ≥ 18 ans et
• Patientes pré- ou péri-ménopausées.
• Cancer du sein à un stade avancé (récurrence locorégionale ou métastatique) non éligible à un traitement curatif (par ex. une chirurgie et/ou une radiothérapie).
• Patiente ayant reçu un traitement (néo)-adjuvant pour traiter le cancer du sein mais pas d’hormonothérapie OU si plus de 12 mois se sont écoulés depuis la dernière dose de traitement adjuvant. Selon le traitement d’hormonothérapie reçu en tant que dernière des thérapies (néo)-adjuvantes et que la dernière dose a été prise
• Patiente ayant reçu du tamoxifène ou un IANS (létrozole ou anastrozole) dans un délai ≤ 14 jours avec ou sans goséréline ou goséréline dans un délai ≤ 28 jours pour le traitement du cancer du sein avancé avant la randomisation.
• Patiente en cours de traitement par goséréline pour d’autres raisons que le traitement d’un cancer du sein avancé (par exemple : l’endométriose).
• Patiente ayant reçu de la goséréline pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé dans un délai ≤ 28 jours.
• Patiente ayant reçu au maximum une ligne de chimiothérapie pour le traitement du cancer du sein avancé et ayant arrêté ce traitement 28 jours avant la randomisation. (Si un régime par chimiothérapie cytotoxique a été arrêté pour une raison autre que la progression de la maladie, et pendant une durée
• Diagnostic de cancer du sein à récepteurs estrogène positifs et/ou à récepteurs progestérone positifs, avec confirmation histologique et/ou cytologique d’après l’analyse du laboratoire local (d’après la dernière biopsie analysée).
• Cancer du sein HER2- (d’après la dernière biopsie analysée), défini comme négatif par une hybridation in situ ou un statut immuno-histochimique de 0, 1+ ou 2+. Si l’évaluation immuno-histochimique de HER2 est de 2+, l’hybridation in situ (FISH, CISH, ou SISH) devra obligatoirement être négative (d’après l’analyse du laboratoire local).
• Patiente avec une pathologie mesurable, c’est-à-dire au moins une lésion mesurable conformément aux critères d’évaluation RECIST v1.1.OU en cas d’absence d’atteinte mesurable, présence d’au moins une lésion osseuse principalement lytique. En cas d’absence de lésions mesurables et de présence d’une seule lésion osseuse principalement lytique ayant déjà été irradiée l’éligibilité n’est possible qu’en cas de progression documentée de la lésion osseuse depuis la radiothérapie.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L, plaquettes ≥ 100 × 109/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5.
• Fonction hépatique : transaminases
• Fonction rénale : créatininémie
• Contraception efficace pendant toute la durée de l’étude et pendant les 21 jours suivant l’arrêt de la prise du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Patiente précédemment traitée avec un inhibiteur de CDK4/6.
• Hypersensibilité connue à l’un des excipients du ribociclib, de la goséréline, ou du traitement hormonal attribué (tamoxifène ou un IANS (létrozole ou anastrozole).
• Patiente ayant un cancer du sein inflammatoire.
• Patiente ayant reçu une hormonothérapie pour le traitement de leur cancer du sein avancé, sauf dans le cas d’un traitement de ≤ 14 jours avant la randomisation par tamoxifène ou IANS ou goséréline ≤ 28 jours.
• Ovariectomie bilatérale.
• Absence de résolution à un grade ≤ 1 (NCI CTCAE version 4.03) des effets indésirables graves liés à un traitement anti-cancéreux antérieur (sauf pour l’alopécie ou d’autres effets indésirables considérés comme non dangereux).
• Tumeur maligne concomitante ou au cours des 3 ans précédant la randomisation, à l’exception des carcinomes basocellulaires, des carcinomes à cellules squameuses, des cancers de la peau non-mélanomes correctement traités, ou des cancers du col de l’utérus réséqués.
• Métastases du système nerveux central (SNC)
• Troubles de la fonction gastro-intestinale (GI) ou pathologie GI susceptible d’interférer significativement avec l’absorption des traitements (par ex., pathologie ulcérative, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, ou résection de l’intestin grêle).
• Sérologie VIH positive.
• Toute autre pathologie concomitante sévère et/ou non contrôlée susceptible, selon le médecin-investigateur, de constituer une contre-indication à la participation de la patiente à l’étude (par ex., pancréatite chronique, hépatite chronique évolutive, etc.)
• Pathologie cardiaque cliniquement significative, non contrôlée et/ou événement cardiaque récent, notamment
• Patiente recevant actuellement l’un des traitements suivants et ne pouvant arrêter ce traitement ≤ 7 jours avant de début de l’étude : inducteurs ou inhibiteurs de CYP3A4/5 connus pour être puissants, incluant le pamplemousse et ses hybrides, le pomélo, la carambole, et l’orange amère ; médicaments présentant un risque connu d’allongement de l’intervalle QT ou induisant des torsades de pointes ; médicaments avec un index thérapeutique étroit et principalement métabolisés par CYP3A4/5 ; inducteurs ou inhibiteurs puissants de CYP2D6 pour le groupe traité par tamoxifène ; médicaments et préparations à base de plantes et suppléments alimentaires (à l’exception des vitamines).
• Intervention chirurgicale majeure ≤ 14 jours précédant le début du traitement de l’étude ou absence de récupération des principaux effets indésirables de la chirurgie.
• Traitement en cours par la warfarine ou tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine à des fins thérapeutiques, prophylactiques ou autres. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM), ou fondaparinux est autorisé.
• Traitement en cours ou précédent traitement avec des corticoïdes ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l’étude, ou résolution non complète des principaux effets indésirables de ce traitement. Les utilisations de corticoïdes suivantes sont autorisées : dose unique, applications topiques (par ex., pour des éruptions cutanées), inhalations (par ex., pour des pathologies respiratoires obstructives), gouttes oculaires, ou injections locales (par ex., intra-articulaires).
• Utilisation concomitante d’autres agents anti-cancéreux pour le traitement du cancer du sein avancé, sauf dans le cas d’un traitement avant la randomisation par tamoxifène, IANS ou goséréline dans un délai ≤ 28 jours.
• Administration d’une radiothérapie dans un délai ≤ 4 semaines ou bien d’une radiothérapie palliative à champ limité dans un délai ≤ 2 semaines avant la randomisation, et en absence de résolution à un grade ≤ 1 des effets indésirables de ce traitement (sauf pour l’alopécie), et/ou si ≥ 25% de la moelle osseuse a été irradiée.
• Participation préalable à une étude clinique au cours des 30 jours précédant l’inclusion dans l’étude ou terminée depuis moins de 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la durée la plus longue.
• Patiente dans l’incapacité de comprendre le protocole ou de se conformer aux contraintes du protocole
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr