Extrait

L’objectif de cet essai est de déterminer la dose la plus adaptée de l’association d’évérolimus et de BEZ235 et d’évaluer la tolérance de cette association, chez des patients ayant un cancer du sein RE+/HER2- ou un cancer du rein métastatique. Au cours d’une première partie, les patients recevront des comprimés d’évérolimus, une fois par jour, et du BEZ235, deux fois par jour, sous forme de sachet pour suspension buvable. Plusieurs doses de cette association seront testées pour déterminer la dose la plus adaptée à administrer par la suite. Au cours de la deuxième partie, les patients seront répartis en deux groupes. Les patients du premier groupe recevront des comprimés d’évérolimus seuls tous les jours pendant une semaine et à partir de la deuxième semaine ils recevront également du BEZ235 deux fois par jour. Les patients du deuxième groupe recevront de l’évérolimus et du BEZ235 selon les mêmes modalités que dans la première partie. Ces traitements seront répétés tous les mois. Au cours de cet essai, les patients seront suivis régulièrement. Ces visites de suivis comprendront notamment des examens cliniques, des analyses biologiques, des examens d’imagerie (IRM, radiographie thoracique ou tomodensitométrie) et des électrocardiogrammes. Des prélèvements de sang et de tumeur seront également effectués pendant cet essai.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’un essai de phase 1, non randomisé et multicentrique. Phase d'escalade de dose : les patients reçoivent de l’évérolimus PO 1 fois par semaine et du BEZ235 PO, 2 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose. (Il est possible de tester aussi un schéma d’administration quotidien de RAD001.) Phase d’expansion : les patients sont répartis en 2 groupes : - Groupe 1 : les patients reçoivent de l’évérolimus PO en monothérapie de J1 à J7 et du BEZ235 PO 2 fois par jour associé à l’évérolimus à partir de J8 de la 1ère cure. Le traitement est ensuite répété toutes les 4 semaines. - Groupe 2 : les patients reçoivent de l’évérolimus PO 1 fois par semaine et du BEZ235 PO, 2 fois par jour. Ces traitements sont répétés toutes les 4 semaines. Au cours de cet essai, les patients sont suivis régulièrement. Ces visites de suivis comprennent notamment des examens cliniques, des analyses biologiques, des examens d’imagerie (IRM, radiographie thoracique ou tomodensitométrie) et des électrocardiogrammes. Des prélèvements sanguins et tumoraux sont réalisés pendant l’essai.;

Objectif principal

Phase de recherche de dose : Déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et/ou la dose recommandée pour les essais de phase 2 (RP2D) de l’évérolimus et du BEZ235 en association. Phase d’expansion : Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de cette association, à la MTD et/ou à la dose recommandée pour les essais de phase 2 (RP2D) déterminée au cours de la première partie.;

Objectif secondaire

Évaluer la pharmacocinétique de l’évérolimus administré seul, et en association avec le BEZ235, pendant la cohorte initiale et pendant la phase d’expansion de dose. Évaluer l'activité antitumorale préliminaire de l'association thérapeutique en s'appuyant sur des évaluations radiologiques locales pour le cancer du rein (CCR) et le cancer du sein métastatique (CSM) dans la phase d’expansion de dose.

Critère d'inclusion

• Capacité d'avaler le médicament de l'étude et de suivre les directives relatives à la prise du médicament de l'étude, ou possibilité d'avoir quotidiennement un soignant qui sera responsable de l'administration du médicament de l'étude.
• Test de grossesse négatif pour les femmes et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.
• Age ≥ 18 ans.
• Phase de recherche de dose : tumeur solide à un stade avancé, confirmée histologiquement ou cytologiquement, métastatique ou non, résécable, et pour laquelle les différents traitements approuvés ont été utilisés tandis qu’il n'existe pas de traitement standard.
• Phase d'expansion : cancer du rein (mRCC) avec une progression de la maladie malgré un traitement antérieur par VEGFR-TKI (inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase du facteur de croissance endothéliale vasculaire) (au moins une, mais pas plus de deux lignes de traitement par VEGFR-TKI) ou cancer du sein métastatique (CSM) RE+/HER2-, avec une progression de la maladie malgré un traitement antérieur par une ou deux lignes de chimiothérapie et au moins une ligne antérieure d’hormonothérapie en situation métastatique.
• Progression de la maladie objective et confirmée radiologiquement.
• Tumeur mesurable (RECIST 1.0, Annexe 5) : au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension ≥ 20 mm par des techniques radiologiques classiques ou >= 10 mm par tomodensitométrie spiralée. Les lésions cutanées doivent avoir des marges clairement définies et mesurer au moins 10 mm dans au moins un diamètre et être documentées par des photographies en couleur. Les lésions cibles ne doivent pas être sélectionnées dans des zones précédemment irradiées, sauf s'il existe des signes évidents de progression.
• Consentement relatif à la fourniture d'échantillon tissulaire disponible, sous forme de tissu archivé (un bloc ou un minimum de 20 lames non colorées) ou de biopsie tumorale fraîche fixée dans du formol, pour l'identification de l'activation de la voie de signalisation PI3K.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, sans transfusions dans les 21 jours avant le premier traitement, hémoglobine >= 9 g/dL.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance des 24 heures ≥ 50 mL/min.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 3 x LNS (ou
• Kaliémie et calcium total (corrigé par rapport à l’albuminémie) dans les limites de la normale et magnésium ≥ limite inférieure de la normale, avant le début du traitement (supplémentation autorisée).
• Glycémie plasmatique à jeun (FPG) ≤ 140 mg/dL (7,8 mmol/L).

Critère de non inclusion

• Traitement antérieur par des inhibiteurs de mTOR, tel que le sirolimus, le temsirolimus ou l’évérolimus.
• Participation antérieure à des essais cliniques avec des inhibiteurs de PI3K.
• Métastases du système nerveux central, excepté si traitées antérieurement par chirurgie, par radiothérapie du cerveau entier ou radiochirurgie stéréotaxique, et si la maladie a été stable pendant au moins 2 mois, sans corticothérapie pendant au moins 1 mois avant l'administration de la première dose d’évérolimus et de BEZ235. Les sujets ne doivent pas être traités par des anti-épileptiques inducteurs enzymatiques.
• Traitement anticancéreux datant de moins de 4 semaines avant le début du traitement de l’étude ou absence de récupération des effets indésirables de ce traitement à un grade ≤ 1 dans un délai de 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Corticothérapie datant de moins de 2 semaines avant la première dose de traitement de l’étude ou absence de récupération des effets indésirables de ce traitement. Le traitement chronique par faibles doses de corticoïdes topiques ou systémiques (par ex.
• Intervention chirurgicale majeure datant de moins de 2 semaines avant la première dose de traitement de l’étude ou absence de récupération des effets indésirables de ce traitement et absence de cicatrisation.
• Radiothérapie antérieure datant de moins de 4 semaines, ou radiothérapie à champ limité datant de moins de 2 semaines, avant le début du traitement de l'étude ou absence de récupération des effets indésirables de ce traitement à un grade ≤ 1.
• Administration de vaccins vivants ou atténués dans la semaine précédant le début du traitement de l'étude et pendant l'étude. Les patients doivent aussi éviter tout contact étroit avec d'autres patients ayant reçu des vaccins vivants ou atténués (par exemple, vaccin vivant contre la grippe (vaccin intranasal), la rougeole, les oreillons, la rubéole, la polio (vaccin oral), la tuberculose (BCG), la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde (TY21a)).
• Administration d'un autre agent à l'essai quel qu'il soit, au cours des 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Tout autre traitement anticancéreux concomitant.
• Tout autre cancer non en rémission ou antécédent de ce type de cancer au cours des 3 années précédentes, excepté un épithélioma spinocellulaire ou basocellulaire cutané ou un cancer in situ du col de l’utérus traité avec succès.
• Toute pathologie concomitante sévère et/ou non contrôlée ou autre pathologie susceptible d'avoir une incidence sur la participation à l'étude du patient, notamment : trouble de la fonction cardiaque de classe III-IV (NYHA), antécédent de fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) 460 ms (ECG), syndrome du QT congénital ; trouble sévère de la fonction pulmonaire défini par des valeurs de spirométrie et DLCO 2,0 x LNS ; infection ou trouble actif (aigu ou chronique) ou non contrôlé interférant sur la capacité à évaluer le patient ou sur la capacité du patient à terminer l'étude ; pathologie non maligne, non contrôlée ou dont le contrôle peut être compromis par le traitement administré dans le cadre de l'étude, telle qu'une hypertension sévère non contrôlée par une prise en charge médicale ou une anomalie de la thyroïde dont la fonction thyroïdienne ne peut être maintenue dans la plage normale par des médicaments ; pathologie hépatique telles qu'une cirrhose, une maladie hépatique décompensée ou une hépatite chronique.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive ou autre infection virale active.
• Femme enceinte ou allaitant.

Organes

• Tumeurs solides
• Sein
• Rein
• Métastases - autres

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr