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Le cancer de la prostate est un cancer d’évolution lente et peut se propager à d’autres parties du corps, donnant lieu aux métastases. La majorité des patients ayant un cancer de la prostate métastatique vont développer une maladie résistante à la castration. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. L’association d’une immunothérapie à une chimiothérapie pourrait être utile pour contrôler les symptômes de la maladie et la croissance de la tumeur et favoriser un effet synergique avec l’immunothérapie. Le pembrolizumab est un medicament d’immunotherapie qui a démontré une activité anticancéreuse clinique sur un large éventail de tumeurs. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité des traitements associés au pembrolizumab chez des hommes ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Les patients seront répartis en 3 groupes. Les patients du premier groupe recevront du pembrolizumab par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou un maximum de 35 cures et de l’olaparib par voie orale (PO) deux fois par jour en continu jusqu’à progression de la maladie. Les patients qui arrêtent le traitement avec un des médicaments dû à une intolérance au traitement pourront continuer à recevoir l’autre. Les patients du deuxième groupe recevront du pembrolizumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou un maximum de 35 cures, du docétaxel en IV toutes les 3 semaines et de la prednisone PO deux fois par jour en continu jusqu’à un maximum de 10 cures de docétaxel et de prednisone. Les patients qui arrêtent le traitement avec un des médicaments dû à une intolérance au traitement pourront continuer à recevoir l’autre. Les patients recevront aussi une prémédication avec de la dexaméthasone PO à 12h, 3h et 1h avant le traitement avec du docétaxel. Les patients du troisième groupe recevront du pembrolizumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou un maximum de 35 cures et de l’enzalutamide PO une fois par jour jusqu’à progression de la maladie. Les patients qui arrêtent le traitement avec un de ces médicaments dû à une intolérance au traitement pourront continuer à recevoir l’autre. Les patients seront suivis pendant 2 ans.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1b/2 non-randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 3 cohortes. Cohorte A : Les patients reçoivent du pembrolizumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou un maximum de 35 cures et de l’olaparib PO deux fois par jour en continu jusqu’à progression de la maladie. Les patients qui arrêtent le traitement avec un des médicaments dû à une intolérance au traitement peuvent continuer à recevoir l’autre. Cohorte B : Les patients reçoivent du pembrolizumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou un maximum de 35 cures, du docétaxel en IV toutes les 3 semaines et de la prednisone PO deux fois par jour en continu jusqu’à un maximum de 10 cures de docétaxel et de prednisone. Les patients qui arrêtent le traitement avec un des médicaments dû à une intolérance au traitement peuvent continuer à recevoir l’autre. Les patients reçoivent aussi une prémédication avec de la dexaméthasone PO à 12h, 3h et 1h avant le traitement avec du docétaxel. Cohorte C : Les patients reçoivent du pembrolizumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou un maximum de 35 cures et de l’enzalutamide PO une fois par jour jusqu’à progression de la maladie. Les patients qui arrêtent le traitement avec un de ces médicaments dû à une intolérance au traitement peuvent continuer à recevoir l’autre. Les patients sont suivis pendant 2 ans.;

Primary objective

Évaluer le pourcentage de patients ayant une réduction de ≥ 50% de l’APS. Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables. Évaluer le nombre de patients qui arrêtent le traitement de l’étude dû aux événements indésirables.;

Secondary objective

Évaluer le taux de réponse objectif selon les critères RECIST 1.1. Évaluer le taux de contrôle de la maladie selon les critères RECIST modifiés par le PCWG3. Évaluer la survie globale. Évaluer la durée de la réponse selon les critères RECIST 1.1 modifiés par le PCWG3. Évaluer le taux de réponse objectif selon les critères RECIST 1.1 modifiés par le PCWG3. Évaluer le délai jusqu’à la progression de l’APS. Évaluer la survie sans progression radiographique selon les critères RECIST 1.1 modifiés par le PCWG3. Évaluer le taux de réponse composite défini comme un des suivants : réponse basée sur les critères RECIST 1.1, diminution de l’APS de ≥ 50% ou conversion du nombre de cellules tumorales circulantes (cohorte pembrolizumab + olaparib uniquement).

Inclusion criteria

• Homme d’âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome de la prostate avec une histologie à petites cellules.
• Disponibilité d’un échantillon de tissu tumoral d’un site non irradié antérieurement : les patients de la cohorte A doivent avoir une biopsie du tissu mou ou de l’os dans l’année après la sélection et après avoir développé un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Les patients de la cohorte B doivent fournir un échantillon du tissu tumoral archivé ou obtenu récemment par biopsie excisionnelle ou par forage de tissu mou si la lésion est cliniquement accessible. Les patients de la cohorte C avec une maladie des tissus mous doivent subir une biopsie excisionnelle ou un forage de tissu mou si la lésion est cliniquement accessible dans l’année après la sélection et après avoir développé un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et fournir un échantillon de tissu tumoral archivé si disponible. Les patients ayant des métastases osseuses doivent seulement fournir un échantillon de tissu tumoral archivé.
• Progression d’un cancer de la prostate dans les 6 mois après la sélection d’une des façons suivantes : progression de l’APS, définie par un minimum de 2 augmentations mesurées à ≥ 1 semaine d’intervalle, à partir d’une valeur de ≥ 2 ng/mL au moment de la sélection, progression radiographique de la maladie au niveau des tissus mous selon les critères RECIST 1.1, avec ou sans progression de l’APS ou progression radiographique de la maladie au niveau des os, définie comme l’apparition de 2 nouvelles lésions osseuses ou plus à la scintigraphie osseuse, avec ou sans progression de l’APS.
• Traitement anti-androgène en cours et taux sérique de testostérone
• Pour la cohorte A, avoir reçu du docétaxel pour un cancer de la prostate résistant à la castration. Un traitement antérieur avec une autre chimiothérapie pour un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration est autorisé. Jusqu’à 2 traitements hormonaux de deuxième génération (ex. acétate d’abiratérone et/ou enzalutamide) sont autorisés.
• Pour la cohorte B, avoir reçu un traitement antérieur avec de l’acétate d’abiratérone ou l’enzalutamide (mais pas les deux) avant le traitement par chimiothérapie pour un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Les patients doivent avoir reçu au moins 4 semaines de traitement avec de l’abiratérone ou l’enzalutamide (mais pas les deux), avoir eu un échec de traitement ou être intolérants au traitement.
• Pour la cohorte C, avoir reçu un traitement antérieur avec de l’acétate d’abiratérone avant la chimiothérapie pour un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration sans un traitement antérieur par l’enzalutamide. Les patients doivent avoir reçu au moins 4 semaines de traitement d’abiratérone, avoir eu un échec de traitement ou être intolérants au traitement.
• Indice de la performance ≤ 2 (OMS) pour les cohortes A et C et ≤ 1 pour la cohorte B.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 120 jours après la fin du traitement.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Métastases du système nerveux central actives et/ou méningite carcinomateuse.
• Pour la cohorte C, métastases cérébrales suspectées ou carcinomateuse leptoméningée.
• Pour la cohorte C, antécédent de progression d’un cancer de la prostate sous kétoconazole.
• Pour la cohorte A, syndrome myélodysplasique.
• Maladie auto-immune active qui nécessite un traitement systémique dans les 2 dernières années.
• Antécédent de pneumonite qui nécessite des stéroïdes ou pneumonite en cours.
• Pour la cohorte A, crise convulsive ou convulsions au cours des 6 mois avant le début du traitement de l’étude ou traitement en cours avec des antiépileptiques inducteurs du cytochrome P450.
• Pour la cohorte C, antécédent de convulsions ou toute condition qui peut prédisposer aux convulsions.
• Pour la cohorte B, neuropathie périphérique CTCAE ≥ 2 sauf due à un traumatisme.
• Pour la cohorte B, ascites et/ou épanchement pleural cliniquement significatifs.
• Pour la cohorte C, antécédent de perte de conscience dans les 12 mois après la sélection.
• Pour la cohorte C, hypotension ou hypertension non contrôlée à la sélection.
• Pour la cohorte A, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA ≥ 3), angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou hypertension non contrôlée.
• Pour la cohorte B, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA ≥ 3).
• Traitement inhibiteur de la résorption osseuse (y compris, mais non limité à un bisphosphonate ou un inhibiteur du ligand de l’activateur du récepteur de NFκβ) sans une dose stable dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement antérieur anticancéreux avec un anticorps monoclonal dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude ou absence de récupération au grade ≤ 1 ou à la baseline des événements indésirables dus aux anticorps monoclonaux administrés > 4 semaines avant.
• Traitement antérieur avec une chimiothérapie, thérapie ciblée avec une petite molécule, traitement avec l’abiratérone, l’enzalutamide ou radiothérapie dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude ou qui n’ont pas récupérés au grade ≤ 1 ou à la baseline des événements indésirables dus à un agent administré antérieurement.
• Immunodéficience ou traitement systémique concomitant avec des corticoïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours avant l’allocation de traitement.
• Traitement antérieur avec du radium ou autre radiopharmaceutique thérapeutique pour un cancer de la prostate.
• Pour les cohortes A et B : traitement en cours avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4, y compris des antifongiques azoles, des antibiotiques macrolides ou des inhibiteurs de protéases.
• Pour la cohorte A : traitement en cours avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4.
• Pour la cohorte B : traitement antérieur avec du docétaxel ou autre chimiothérapie pour un cancer de la prostate métastatique.
• Pour la cohorte C : chimiothérapie antérieure pour un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique. Un traitement antérieur avec du docétaxel pour un cancer de la prostate sensible à l’hormonothérapie métastatique est autorisé si le traitement est arrêté dans plus de 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Pour la cohorte C, traitement antérieur avec des inhibiteurs de la 5-α-réductase (ex. finastéride, dutastéride), oestrogènes et/ou cytprotérone dans les 4 semaines après la sélection.
• Vaccin vivant dans les 30 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Participation antérieure ou en cours à une autre étude clinique et traitement avec un médicament expérimental ou un dispositif expérimental dans les 4 semaines après l’allocation de traitement.
• Participation antérieure à tout autre étude utilisant le pembrolizumab ou traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr