Extrait

L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la tolérance d’un traitement d'entretien par olaparib administré seul par rapport à un placebo, chez des patients ayant un cancer pancréas métastatique avec mutation gBRCA n'ayant pas progressé sous chimiothérapie de première ligne à base de sel de platine. Les patients seront répartis de façon aléatoire en deux groupes, quatre à huit semaines après la dernière administration de la chimiothérapie de première ligne : Les patients du premier groupe recevront des comprimés d’olaparib, deux fois par jour jusqu’à la rechute ou l’intolérance. Les patients du deuxième groupe recevront des comprimés de placebo selon les mêmes modalités que l'olaparib. Dans le cadre de cette étude, ni le patient, ni le médecin ne connaitront le type de traitement attribué (placebo ou olaparib). Pendant le traitement, les patients complèteront des questionnaires de qualité de vie et bénéficieront d’un examen clinique complet une fois par semaine pendant un mois, puis toutes les quatre semaines, et d’un examen radiologique toutes les huit semaines pendant quarante semaines, puis toutes les douze semaines jusqu’à la rechute.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle et multicentrique. Un prélèvement sanguin est réalisé avant la randomisation afin de déterminer le statut de BRCA pour les patients ayant un statut de BRCA inconnu. Les patients sont randomisés en deux bras, 4 à 8 semaines après la dernière administration de la chimiothérapie de première ligne : - Bras A : les patientes reçoivent un traitement par olaparib PO 2 fois par jour jusqu’à progression ou toxicité. - Bras B : les patientes reçoivent un placebo par voie orale selon les mêmes modalités que l'olaparib. Pendant le traitement, les patients complètent des questionnaires de qualité de vie et bénéficient d’un examen clinique complet à J8, J15, J22, et J29, puis toutes les 4 semaines, et d’un examen radiologique toutes les 8 semaines pendant 40 semaines, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression.;

Objectif principal

Comparer l’efficacité d’un traitement d'entretien par olaparib administré seul par rapport au placebo en termes de survie sans progression.;

Objectif secondaire

Comparer la survie globale entre les deux bras de traitement. Comparer le temps de la randomisation jusqu’à la seconde progression entre les deux bras de traitement. Comparer le temps de la randomisation jusqu’au premier traitement ultérieur ou jusqu’au décès entre les deux bras de traitement. Comparer le temps de la randomisation jusqu’au deuxième traitement ultérieur ou jusqu’au décès entre les deux bras de traitement. Comparer le temps de la randomisation jusqu’à l’arrêt du traitement à l’étude ou jusqu’au décès entre les deux bras de traitement. Comparer la réponse objective (RECIST1.1) entre les deux bras de traitement. Comparer le taux de contrôle de la maladie à 16 semaines entre les deux bras de traitement (par BICR, selon RECIST 1.1 modifié). Évaluer la qualité de vie liée à la santé (EORTC QLQ-C30). Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance d’olaparib administré seul.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome du pancréas histologiquement ou cytologiquement confirmé, traité par chimiothérapie de première ligne pour la maladie métastatique sans preuve de progression pendant le traitement.
• Mutation dans les gènes BRCA1 ou BRCA2 documentée, soupçonnée ou connue d’être délétère ou nocive.
• Au moins 16 semaines de chimiothérapie à base de platine (cisplatine, carboplatine ou oxaliplatine) en traitement de première ligne pour le cancer du pancréas métastatique, sans signe de progression selon l’investigateur.
• Période de wash out d’au moins 12 mois depuis la précédente chimiothérapie à base de platine à visée curative pour une autre maladie maligne ou en traitement adjuvant et /ou néoadjuvant pour le cancer du pancréas.
• Maladie mesurable ou non mesurable selon RECIST 1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (ECOG).
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, hémoglobine >= 9 g/dL (sans transfusion sanguine dans les 28 jours précédents), plaquettes >= 100 x 109/L, globules blancs > 3,0 x 109/L, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Echantillon tumoral (tumeur primitive ou métastase) inclus en paraffine et fixé au formol, ou 3 lames de cytologie non colorées disponibles.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer jusqu’à 3 mois après la fin du traitement à l’étude, ou femme post-ménopausée définie par une aménorrhée de plus de 1 an, ou un niveau d’hormone lutéinisante (LH) ou folliculo-stimulante (FSH) plasmatique dans une fourchette de valeurs post-ménopausiques, ou ovariectomie radio-induite avec la dernière menstruation > 1 an, ou ménopause induite par chimiothérapie avec la dernière menstruation > 1 an, ou stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Patient désireux et capable de se conformer au protocole y compris les visites et les examens prévus.
• Test de grossesse négatif requis avant l’entrée dans l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Chimiothérapie cytotoxique ou thérapie ciblée non hormonale dans les 28 jours précédant la première administration du traitement à l’étude, excepté une radiothérapie palliative réalisée 14 jours ou plus avant la première administration du traitement à l’étude. Les patients peuvent recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de denosumab pour les métastases osseuses, au moins 2 semaines avant le traitement à l'étude, et pendant l'étude.
• Traitement concomitant par un inhibiteur puissant de CYP3A4/5 comme : le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, la télithromycine, la clarithromycine et le nelfinavir.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant l’inclusion.
• Greffe allogénique antérieure.
• Transfusions de sang total dans les 120 jours précédant l’inclusion pouvant interférer avec les tests gBRCA.
• Hypersensibilité connue à l’olaparib ou l’un de ces composants.
• Incapacité de recevoir un traitement par voie orale, ou altération de la fonction gastro-intestinale pouvant altérer de façon significative l'absorption intestinale.
• Intervalle QT corrigé (QTc)
• Toxicité persistante de grade ≥ 2 (CTCAE) suite à un traitement anticancéreux antérieur, excepté l'alopécie et la neuropathie périphérique de grade 3 (CTCAE).
• Syndrome myélodysplasique et/ou leucémie myéloïde aiguë.
• Condition médicale non contrôlée cliniquement significative comme : une infection active nécessitant l’administration d’antibiotiques par voie intraveineuse, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, un infarctus du myocarde dans les 3 mois précédents, une pneumopathie parenchymateuse diffuse, une maladie psychiatrique limitant la capacité de se conformer aux procédures de l’étude, et toute autre condition médicale qui pourrait, selon l’investigateur, interférer avec la sécurité du patient.
• Métastase du système nerveux central (SNC).
• Antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie de la moelle épinière.
• Antécédent de métastase du système nerveux central (SNC), excepté maladie présente en dehors du SNC, aucune preuve de progression entre la fin du traitement pour la maladie du SNC et le dépistage, pas d'antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie de la moelle épinière, période de wash out d’au moins 2 semaines entre la fin de la radiothérapie et la première administration du traitement à l’étude avec récupération d’une toxicité aiguë significative de grade ≥3 (à l’exception d’une toxicité liée à un traitement par prednisone de dose ≥ 10 mg par jour ou à un autre corticostéroïde d’une dose équivalente.
• Autre maladie maligne, à l'exception du carcinome du col utérin in situ traité de façon curative, ou du carcinome cutané non mélanome traité de façon adéquate, ou du carcinome de l'endomètre de stade 1 grade 1, ou d’autre tumeur solide y compris le lymphome (sans implication de la moelle osseuse) traité de façon curative avec aucun signe de maladie dans les 5 ans précédant l’inclusion.
• Sérologie VIH positive ou immunodépression.
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (le personnel d’AstraZeneca et/ou le personnel du site de l’étude).
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 30 jours ou les 5 demi-vies (selon la période la plus longue) précédant la randomisation.
• Patient ayant participé à cette étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr